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药物发现
Drug discovery
药物发现

早期药代动力学

早期药代动力学研究是药物发现的重要组成部分,在新药研发初期尽早开展药代动力学研究,可以评估化合物的多种特性,对于提高新药研发效率、降低开发后期失败风险具有重要的作用。美迪西是较早在中国开展药代动力学服务的CRO公司之一,其拥有经验丰富、技术全面的药代动力学研究团队,并配置有高端完备的平台,为从Startup到Top 10 Pharma的客户群提供快捷可靠的早期DMPK服务。

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服务内容
  • 吸收:Caco-2渗透性跨膜转运试验(Caco-2药物转运试验、P-gp药物转运试验、BCRP药物转运试验、OATs/OCTs/OATPs等)分布:蛋白结合率 (血浆/组织/微粒体)全血/血浆分配试验代谢:代谢稳定性 (肝微粒体稳定性试验、S9 稳定性试验、肝细胞代谢稳定性试验、血浆和全血稳定性试验)基质稳定性:血浆、组织和缓冲液体外代谢物分析和鉴定(代谢产物推测、确证;代谢途径推测、确证)药物-药物相互作用:细胞色素 P450 (CYP) 抑制(IC50 和 TDI)P450酶诱导酶表型分析:I 期和 II 期酶(重组酶和化学抑制)理化性质(亲脂性、溶解性测试)体外毒性(hERG test、Mini-Ames)快速筛选或支持IND 申报
服务平台
  • 以Sciex/Waters/Shimadzu超高效液相-三重四级杆串联质谱系统(UHPLC-MS/MS)、Thermo Q Exactive HF-X四级杆/超高场傅里叶变换离子阱高分辨质谱为代表的小分子分析仪器平台;  以MSD高通量多蛋白检测仪、Luminex液相芯片蛋白分析系统、Gyrolab纳升级微流控免疫分析工作站、Applied Biosystems实时荧光定量PCR系统为代表的大分子分析仪器平台;  以Covaris AFA自适应聚焦声波高性能样品处理系统、KingFisher Flex全自动磁珠提取纯化系统、Lysera高效样品破碎仪、TurboVap高速样品浓缩仪为代表的样品前处理平台;  由Thermo/Panasonic超低温冰箱、SensaTronics温度监控系统、Watson LIMS实验室信息管理软件组成的样品管理平台。
案例

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FAQ
  • 早期DMPK有多重要?

    1991年高达40%的新药研发临床阶段的失败与药物DMPK特性相关;2000年的统计中,由于各大制药公司将DMPK研究转换到早期进行,后期失败可能性大幅降低到10%以下。

    (1)早期药代动力学试验可以对新药研发项目进行低成本、短时间的风险收益评估;

    (2)指导先导化合物的优化及临床候选化合物的选择;

    (3)模拟预测人体的PK。

  • 理想的DMPK特性有哪些?

    (1)吸收完全(被动吸收为佳),生物利用度>50%且变异小;

    (2)AUC与剂量成比例,且PK/PD相关性明晰;

    (3)迅速到达靶器官,且不在靶器官以外蓄积;

    (4)PPB<90%,不受浓度、时间影响;

    (5)血浆清除率CL<30%qh,经由多种途径清除

    (6)年龄、种族、性别、疾病状态等对CL影响不大;

    (7)代谢产物数量较少,不生成反应性代谢产物;

    (8)不抑制或诱导主要药物代谢酶与转运蛋白,不受食物影响;

    (9)人体T1/2>6hr,便于降低给药频率,提高依从性。

  • 六大早期DMPK研究的类型?

    (1)代谢产物筛查与鉴定:体外、体内、GSH Trapping;

    (2)代谢稳定性:微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血;

    (3)蛋白结合:血浆、脑组织、微粒体蛋白、FBS;红细胞血浆分配比;

    (4)渗透性与转运:Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs;

    (5)体外代谢DDI:P450抑制/TDI、P450诱导/PXR、代谢酶表型;

    (6)体内PK:多种属、多种给药方式/途径;

    ---连续/交叉/单点采血;

    ---BBB(匀浆/CSF)、组织分布;

    ---排泄(BDC)、体内DDI(ABT)。

  • 动物体内PK试验中,清除率(CL) > 肝血流量( Qh)要如何解释?

    (1)肝脏是最主要的药物代谢器官,但不是唯一的药物消除途,还有肾消除等;

    (2)药物在血液中不稳定,药物的清除并不是肝脏作用;

    (3)某些情况下当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度,真实清除率的计算无法用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度;

    (4)个别情况下,肺的代谢或摄取占据主要作用。

  • 在我国申报IND前应该完成哪些In Vitro的PK试验?

    (1)血浆蛋白结合试验(PPB):在2014版《临床前药代指导原则》中有明确规定,试验设计中N=3,需要关注浓度依赖性和种属差异;

    (2)体外代谢(Metabolic  stability/MetID):关注种属差异,为体内PK及毒理、种属的选择提供参考;

    (3)体外DDI:P450抑制,P450诱导(数据分析参考FDA  Guidance:DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI),酶表型CYP/Non-CYP代谢途径鉴定;

    (4)转运体研究(Transporter  substrate assessment & inhibition):Caco-2, P-gp, BCRP,  OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。

  • 在我国申报IND前应该完成哪些In Vivo的PK试验?

    (1)BA方法开发+PK预实验+BA方法验证;

    (2)常规PK试验;

    (3)组织分布试验;

    (4)排泄试验(物质平衡)。

  • 美迪西可以完成临床前的DMPK服务吗?

    (1)18年经验积累;

    (2)每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究;

    (3)每年大于2000个化合物的体内PK筛选;

    (4)PK/PD一站式服务;

    (5)抗体/ADC临床前DMPK服务;

    (6)同位素药代研究专业技术平台。

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