凝血体外研究

• 凝血机制的正常运行需要很多蛋白的相互作用，我们把参与凝血过程的各种蛋白统称为凝血因子。目前已知的有15种凝血因子，包括经典凝血因子I-XIII除去VI的12个因子和激肽系统的2个因子及vwf。凝血因子的最终结果是促使纤维蛋白原变为纤维蛋白，其多数属于丝氨酸蛋白酶。
  I因子是纤维蛋白原，II因子是凝血酶原，III因子是组织因子，IV因子是钙离子，V因子是易变因子，VII因子是前转变素，VIII是抗血友病因子A，IX是抗血友病因子B，X是stuart因子，XI是血浆凝血激酶前质，XII是接触因子，XIII是纤维蛋白稳定因子。
  传统的凝血瀑布认为血液凝血过程是由内源性途径、外源性途径和共同途径组成。

  内源凝血途径是指因子XII被激活形成IXa-VIIIa-Ca2+-PL复合物，进而激活X因子。

  外源凝血途径是TF的释放形成TF-VIIa- Ca2+复合物激活X因子。共同途径是形成的激活的Xa因子和Va因子结合激活凝血酶进而使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。

  

  图1 凝血通路机制图
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  图2  常见抗凝靶点

  随着认识的深入，对传统的凝血瀑布加以修正和补充，凝血过程并不是以内源性为主，而是主要通过组织因子途径激活。凝血的维持需要VIII和IX因子的参与。此外凝血过程受到TFPI和其他抗凝蛋白的调控。VIIa-TF复合物也能同时激活IX因子，凝血的激活XII和XI是非必须的，同时Zn2+和Mg2+也参与了凝血过程。所以凝血激活的新模式认为开始阶段通过TF释放形成少量的凝血酶后，凝血酶进一步激活血小板、VIII、V因子使得凝血过程放大和加快。
  凝血机制的调节通过各种酶及复合物，其主要发挥作用的是凝血酶，凝血酶形成后的作用至少包括五个方面：启动、放大、血块的终止和清除、修复。凝血系统在发挥作用过程中需要抗凝系统的平衡才会维持正常的血液流动。

美迪西案例

• 案例一：检测FXIa和 FVIIa对BeneFⅨ® 的激活作用

  BeneFⅨ®注射用重组人凝血因子Ⅸ是一种人造蛋白质，可用于治疗和预防血友病B （先天性凝血因子Ⅸ缺乏症或Christmas氏病）患者出血；还可用于血友病B患者的围手术期处理。该药物不适用于治疗A型血友病VIII因子缺乏症的人。
  

  
  

• 案例二：Novoseven激活FX及与ATIII的亲和力检测

  Novoseven注射用重组人凝血因子VIIa适应症为用于下列患者群体的出血发作及预防在外科手术过程中或有创操作中的出血：
  凝血因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物>5BU的先天性血友病患者；预计对注射凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ，具有高记忆应答的先天性血友病患者；获得性血友病患者；先天性FⅦ缺乏症患者；具有GPⅡb-Ⅲa和/或HLA抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的血小板无力症患者。
  

  

• 案例三：BAY2433334选择性抑制XIa因子的检测

  XI因子是血液中的一种蛋白质，在凝血级联反应中被转化为活性酶形式因子XIa。XI因子是开发更安全抗凝药有希望的差异化靶点，因其在病理性和正常血栓形成转化中发挥关键作用，能够解耦止血与血栓形成。先天性XI因子遗传缺陷（血友病C）的患者静脉血栓栓塞和缺血性卒中的风险较低，但很少有自发性出血。
  拜耳研发的Asundexian（BAY2433334） 是一种口服XIa因子抑制剂，可直接、有效、可逆地结合FXIa的活性位点,从而抑制其活性。用于非心源性缺血性卒中患者的二级预防，以及房颤（心律不齐）和近期心梗（心脏病发作）的治疗。Asundexian对XIa因子的抑制作用被认为可以在不增加出血风险的基础上降低血栓事件。
  我司分别检测了BAY2433334对FXIa，FVIIa，FXa，FXIIa，Thrombin，Trypsin，Plasmin，TPA， Urokinase，Plasma Kallikren， Chymotrypsin，Activated protein C and TAFIa的抑制效果，结果如下图所示，可见BAY2433334可以选择性的抑制XIa因子。
  

  
  

  
  

  
  

  
  

  
  

  
  

相关实验室

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