外用制剂研发
外用制剂剂型考量
适应症
适应症 适用剂型举例 特异性皮炎 油溶性基质软膏、水溶性基质软膏、乳膏 银屑病/白癜风 软膏、乳膏、喷雾剂、泡沫剂 斑秃 搽剂、酊剂、喷雾剂、泡沫剂 荨麻疹 搽剂、喷雾剂 灰指甲 溶液剂、搽剂 风湿性关节炎 喷雾剂、凝胶剂、贴剂 痤疮 凝胶、泡沫剂 脂溢性皮炎 洗剂、泡沫剂 痔疮 栓剂、乳膏 美迪西能够开发的剂型：软膏、乳膏、凝胶、酊剂、搽剂、外用喷雾剂、气雾剂等。溶解性
外用制剂原料药性质考量
原料药性质 对制剂影响 溶解性 在油和水中有适度溶解度，混悬型对制剂挑战较大。 渗透性 要求具有良好的渗透性，logP 值最好在 2 以上。
亲脂性足以穿透角质层，亲水性足以分配到真皮层。是否可以成盐 药物只能通过分子进行吸收，建议使用游离态。
如果作用于角质层，可以使用盐。熔点 低熔点，小于 200℃。 分子量 小于 500 道尔顿，高分子量化合物很难透过批次。 pKa 对于可离子化的分子，其非离子型分子的比例至关重要。
在皮肤 pH（~4–6）下主要以非离子形式存在。剂量 低，减少局部和系统暴露，提高安全性。 外用制剂关键质量属性
关键质量属性 是否CQAs 依据 性状 是 外观和性状通常 鉴别 是 影响安全性和有效性，可通过质量管理体系得到有效控制 有关物质 是 影响产品安全性 黏度 是 影响产品的涂布和释放，从而影响产品安全性和有效性 含量均匀度 是 影响产品安全性和有效性 微生物限度 是 影响安全性 抑菌效力 是 影响安全性 液滴粒径 是 影响安全性和有效性 流变特性 是 影响有效性 体外释放 是 主要用于产品的质量控制 体外渗透 是 反应药物制剂的质量 微观结构 是 反应制剂的微观结构，影响产品有效性 ❖ 乳膏剂、软膏剂及凝胶剂等半固体制剂：外观、混悬药物的晶型、粒度分布、液滴粒径、流变特性、pH值、黏度、含量均匀度、微生物限度、有关物质、抑菌剂含量及抗氧剂含量、无菌（用于烧伤或严重创伤的无菌制剂）以及体外释放试验（IVRT）和体外透皮试验（IVPT）等；❖ 透皮贴剂：性状、鉴别、含量、单位剂量均匀性、有关物质、剥离强度、保护层剥离力、初黏力、持黏力、冷流、体外释放试验（IVRT）、体外透皮试验（IVPT）、原料药析晶、包装完整性、残留溶剂、微生物限度（如适用）、促渗剂含量/抗氧剂含量/含水量（如适用）等；❖ 阴道/直肠制剂质量属性：性状、黏度/锥入度及流变学特性（适用于半固体）、粒度分布（混悬状态）、融变时限（适用于栓剂、软胶囊）、pH值、含量均匀度、溶出度（或释放度）、体外释放试验、体外透黏膜试验、有关物质、含量测定、微生物限度、抑菌效率、抑菌剂及抗氧剂含量、原料的晶型和粒度等。药物的释放是吸收的唯一限速步骤。推荐阅读：美迪西透皮制剂体外评价服务外用制剂的关键批次
❖ 对外用制剂来说，氧化降解杂质一般是其主要降解杂质，同时需要关注高温降解杂；
❖ 毒理批次高剂量可以是混悬制剂，低中剂量是澄清制剂。外用制剂在IND阶段的开发流程
外用制剂的处方设计关注点
❖ 安全性：无皮肤刺激性、微生物限度、抑菌效力、杂质控制、长毒试验；
❖有效性：IVRT&IVPT、药效模型、IIT试验；
❖ 稳定性：含量、晶型、粒径、流变学性质、体外释放。外用制剂工艺开发
外用制剂逐级放大
用制剂质量控制
❖ API质量标准
❖ 辅料质量标准
❖ 制剂质量标准项检测
❖ 制剂质量研究项：混悬型制剂、IVRT、IVPT、流变特性、黏度、pH值
❖ 中控质量标准：性质、外观、含量均匀度、粒径、黏度等案例：某软膏剂1类新药
释放快即线性斜率大的批次样品，单位累积释放率高，药效结果明显，IVRT对于处方筛选有一定正向指导意义，也可用于新药初步成药性筛选研究。案例：某凝胶剂仿制药
自制制剂与参比制剂渗透行为一致，满足90%置信区间的要求。美迪西外用制剂研发服务优势
❖ 深厚的研发经验：拥有专业团队与先进设备，在外用制剂领域（包括乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、贴剂、微针等）具备丰富的仿制药与新药研发经验，多个项目已获得生产或临床批件。
❖广泛的服务范围：除皮肤给药制剂外，还涵盖眼用、阴道及侵入性给药筛选，可独立承接半固体制剂仿制药的体外等效性一致性评价，并配备半固体GMP车间，提供临床样品生产服务。
❖灵活的定制服务：根据客户需求分阶段定制研发方案，包括化合物成药性处方筛选、工艺优化与放大，紧密配合非临床研究进程。
❖严格的质量体系：遵循ICH指南与cGMP规范，符合NMPA、FDA等监管机构的注册与法规要求，满足CMC质量管理和第三方认证标准。
外用制剂药效评价外用制剂药效研究模型
外用制剂药效评价动物模型特点：
❖ 单笼单养，防止动物舔舐口服影响给药准确性；
❖ 现有模型普适性经典模型，多数有成功申报经验；
❖ 考察指标紧贴临床指标。美迪西建立了多种皮肤疾病动物模型，具备全面的药效评价能力：适应症 动物模型 脱发 二氢睾酮/丙酸睾酮诱导的小鼠雄性脱发模型 斑秃 咪喹莫特/环磷酰胺诱导的小鼠斑秃模型 银屑病 咪喹莫特/IL-23诱导的银屑病模型 特应性皮炎 伏波酯/DNFB诱导的特应性皮炎模型 瘙痒 化合物48/80诱导小鼠急性瘙痒模型 皮肤创伤 大鼠皮肤烫伤模型 糖尿病足 糖尿病足药效学模型 案例：咪喹莫特诱导的银屑病
案例：伏波酯诱导的特应性皮炎
案例：化合物48/80诱导的小鼠急性瘙痒
❖ 实验动物：ICR小鼠，雄性
❖ 给药方式：涂抹给药
❖给药周期：单次给药
❖ 实验方法：除空白对照组小鼠皮下注射生理盐水外，其余组小鼠颈部中央皮下注射化合物48/80诱导瘙痒模型。
❖ 考察指标：30min内瘙痒行为
案例：糖尿病足药效学模型
❖ 实验动物：db/db小鼠
❖ 实验分组：对照组，模型组，阳性药硫辛酸组，阳性药七叶皂苷组
❖ 实验方法：小鼠适应性饲养后，异氟烷麻醉保留自主呼吸，俯卧位固定，待角膜反射消失后，手术剪在左后肢背部剪除全层皮肤，深达筋膜层，形成直径约6mm的圆形切割伤创面，造成皮肤溃疡模型。
❖ 考察指标：痛阈（机械痛，热痛），伤口愈合，足容积。
糖尿病足药效学模型—足容积
糖尿病足药效学模型—疼痛丧失- ❖ 受试物：应选用可代表临床样品的中试及以上规模、含辅料的制剂，优先选择临床拟用最大浓度/规格的浓缩剂型。❖ 参比制剂（仿制药）：参考《特定药物的生物等效性指导原则》及橙皮书目录等，选择相应品种明确参比制剂。❖ 动物种属选择： 优先选择皮肤结构及生理与人类接近、背景数据较丰富的物种，以全面评估系统吸收和局部安全性。❖ 给药途径
啮齿类：多采用系统暴露方式；
小型猪：应模拟临床用药方式；❖ 皮肤状态：给药区域常位于肩胛至髋骨间体侧。需谨慎剃毛避免损伤。若临床用于破损皮肤，应依实际破损特征设计相应动物模型，如：砂纸打磨；针头划伤；化学腐蚀、激光、刀片等方式。❖ 给药剂量：应参考ICH M3，达到人体暴露量的数倍：低剂量应无或仅轻微毒性，高剂量应出现一定系统毒性（可伴轻微局部毒性），并设赋形剂对照。关键参数包括：低剂量；高剂量；给药面积；给药体积等。❖ 给药频率和周期：通常每日1次，也可根据临床方案调整；可连续或间歇暴露（如4–6小时），急性毒性试验常持续24小时；周期参照ICH M3(R2)。❖ 检测指标局部反应：包括刺激评分、被毛变化等；
解剖与组织病理：重点观察给药部位皮肤（如毛囊、腺体）及远位皮肤；常取样腹股沟区皮肤；
常规指标：临床表现、体重、心电图、眼科、血生化、尿常规等与其他药物类型要求一致。 1类新药
❖ 药理学研究
❖ PK/TK研究
❖ 一般毒性研究
❖ 遗传毒性研究
❖ 其他研究（局部刺激性、 过敏性、免疫毒性、光毒 性、致癌性、溶血等）PK/TK研究方案
❖ 局部吸收产生全身疗效（体内有暴露）
1. 体内药代试验：
1）体内药动学预试验——大鼠皮肤，mini猪皮肤；
2）体内药动学正式试验——大鼠和mini猪；
3）组织分布——大鼠；
4）排泄和代谢——大鼠
2. 体外药代实验：
1）血浆蛋白结合试验；
2）肝微粒/肝细胞代谢稳定性；
3）体内外代谢产物鉴定；
4）肝药物抑制；
5）诱导及代谢酶的表型；
6）药物全血/血浆分配比❖ 产生局部疗效（体内无暴露）
1. 体内药动学预试验——大鼠皮肤，mini猪皮肤（临床给药方式最大给药量）
2. 需对靶部位皮肤中药物的暴露量进行研究，考察评估皮肤外用引入的风险毒理试验
❖ 局部给药产生全身疗效（有系统暴露）
1. 安全药理学试验——呼吸/心血管/神经/
2. 剂量范围确定试验——大鼠+mini猪皮肤涂抹
3. 单次给药毒性试验——大鼠和mini猪
4. 重复给药毒性试验——大鼠和mini猪
5. 局部毒性试验——家兔皮肤刺激+角膜刺激，豚鼠皮肤过敏，光毒性试验
6. 遗传毒性试验——Ames/染色体畸变/微核❖ 毒理试验：局部给药产生局部疗效（无系统暴露）
1. 剂量范围确定试验——大鼠系统暴露+mini猪皮肤涂抹
2. 单次给药毒性试验——大鼠和mini猪
3. 重复给药毒性试验——大鼠和mini猪
4. 局部毒性试验——家兔皮肤刺激+角膜刺激，豚鼠皮肤过敏，光毒性试验- 美迪西外用制剂研发服务平台以科学严谨的研发体系、先进完备的设备平台、丰富多样的模型体系、合规高效的申报经验，为客户提供兼具深度与广度的外用制剂解决方案，是国内外药企在外用制剂领域值得信赖的合作伙伴。❖ 一站式服务：从API特性分析到申报资料提交，无缝衔接
❖ 灵活合作模式：可按模块提供服务（如药效、毒理、制剂等），也可全程委托
❖ 专家团队支持：拥有多年外用药研发经验的药效、毒理、制剂、分析专家
❖ 快速响应机制：项目周期短，数据质量高，助力客户加速上市参考文献：[1] Journal of The Minerals, Metals & Materials Society 64(4):449-468. DOI:10.1007/s11837-012-0302-8.
