胃肠道局部作用药物体外生物等效性评价

美迪西制剂部门胃肠道局部作用药物体外生物等效性（BE）研究平台是在依托良好的质量体系、多样的质量分析研究设备和丰富的药物研究及申报经验基础上，建立的主要针对在胃肠道产生局部作用且无法进行体内等效性评价的药物开展相关试验的研究平台，致力于为客户提供仿制药开发中的体外生物等效性研究服务，并有该类药物的研究评价和申报经验。

服务范围：

适用于体外生物等效性评价研究的药物体外磷结合平衡研究试验及动力学试验体外胆汁酸盐结合平衡试验及动力学试验体外钾结合平衡研究试验及动力学试验体外HSA或BSA蛋白结合试验体外胃蛋白酶结合试验（酶活性抑制研究）体外BE方法开发及验证体外BE统计分析及判定其他需要采取体外酶结合或蛋白结合试验预估新药或新化合物在胃肠道作用的研究

胃肠道药物体外评价方法：

体外平衡结合研究
结合平衡试验，是固定结合时间下，药物在不同初始目标成分浓度中的结合常数，目的是测定产品在不同被吸附物浓度下的最大结合量。平衡结合研究被认为是关键的体外生物等效性(BE)研究。要求在每个研究条件下，受试制剂和参比制剂应采用12个制剂单位平行开展研究。
体外结合动力学研究
结合动力试验（Kinetic binding studies）是固定初始目标成分浓度，考察药物在不同结合时间的结果。主要目的是评估结合速度以及达到结合平衡的时间，通过结合动力学试验获得孵育时长，用于支持结合平衡试验孵育时长的确定。对于体外动力学结合研究，应比较不同时间的自研制剂和参比制剂的结合比率，但不受90%置信区间标准的限制。
体外溶出对比研究
体外溶出试验也可用于评价胆汁酸盐结合剂在胃肠道局部作用的速率和程度，通过对比仿制制剂（T）和参比制剂（R）在规定介质中的释放情况，比较溶出特性的等效性。

体外结合试验研究典型步骤：

检测方法开发与验证

• 检测方法开发
• HPLC or UV or IC or MS
• 方法学验证
• 专属性
• 灵敏度
• 定量限
• 线性
• 重复性
• 中间精密度
• 准确度
• 耐用性（检测方法及仪器参数）

结合平衡试验

• 样品状态及预处理
• 被吸附物浓度范围最大浓度
• 孵育时间
• 其他参数
• 标难溶液曲线
• 重复至少12组
• 空白试验

结合动力学试验

• 样品状态及预处理
• 被吸附物浓度2~3个
• 孵育时间
• pH值监测及稳态时间
• 标难溶液曲线
• 结合百分比和结合量
• 空白试验
• 重复至少12组
• 快速上升段及平合特征
• 结合比率

数据分析与报告

• Langmuir方程计算k1、k2
• 90%置信区间
• 自由度
• T检验或f2相似法
• 其他

统计与偏差处理

• 研究例数与统计
• 异常原因调查
• 最终处理与判定

美迪西体外BE研究优势：

1. 具备该类药物项目研究经验
对于在胃肠道产生局部作用且无法进行体内等效性评价的药物，美迪西也拥有相关项目品种的体外生物等效性评价经验，如碳酸司维拉姆片、硫糖铝口服混悬液等，且部分相关项目已推进至CDE评审阶段。
2. 良好的法规依从性及完善的质量管理体系
美迪西重视研究项目质量的合规性、真实性和完整性，严格按照FDA、NMPA相关法规和指南开展研究试验，有多次接受并通过国家药品审评中心项目现场核查的经验。截止目前，参与研发完成的新药及仿制药项目已有超过385件获得批件。
3. 资深研究团队经验丰富
美迪西制剂部门分析团队拥有丰富的新药与仿制药方法开发、验证及申报经验，熟悉国内外注册法规对于体外生物等效性研究的法规要求，部门负责人深耕药物研究几十年，在制剂研究及药品注册方面经验丰富，项目负责人拥有相关体外生物等效性研究的项目经验，且有多个主要负责的新药项目和仿制药研究项目获得批件。
4. 优质且齐全的质量分析研究设备
美迪西成立19年以来，致力于为全球企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务（包括原料及制剂药学研究、药代动力学和安全性评价研究、IND注册申报等）和仿制药药学研究服务（包括仿制药逆向解析，处方工艺研究、质量控制研究及稳定性研究、体外生物等效性评价等）。
配备各类优质且齐全的质量分析研究设备（如多品牌HPLC和溶出仪、UPLC、LC-MS、IC、GC、生物分析仪、叠加式恒温培养振荡器（可容纳40个500ml固定架）等），以匹配不同研究剂型或分析检测目所需，研究项目涉及固体、液体、注射剂、半固体、吸入制剂、脂质体等不同类型的制剂，助力客户项目顺利获批，加速新药研发进程和仿制药的上市。

部分项目经验：

碳酸司维拉姆片：

品名	作用机制	服用方法	FDA指南体外BE评价方式	内容
碳酸司维拉姆片	不会被人体吸收的交联聚合物, 口服进入胃部后，在胃酸的作用下，生成盐酸司维拉姆，这些胺基会在肠道内以离子交换与磷酸分子结合，形成不溶于水的磷酸司维拉姆复合物，最终通过食物残渣和粪便排出体外。	随餐服用	API的一致性	包括固态NMR（13C-1H偏振）、IR、拉曼、DSC、XRD、EA、碳酸盐含量、总可滴定胺、溶胀指数和粒度分布等
			磷酸盐结合平衡试验	处理：无酸处理的pH4和pH7
				处理：经酸处理的pH4和pH7
			磷酸盐结合动力学试验	处理：无酸处理的pH4和pH7 浓度：最低浓度和最高浓度
				处理：经酸处理的pH4和pH7 浓度：最低浓度和最高浓度

关键参数：酸浓度及体积、酸预处理时间、不同浓度磷酸盐设置、pH值监测与稳态时间、孵化时间

硫糖铝口服混悬液：

品名	作用机制	服用方法	FDA指南体外BE评价方式
硫糖铝口服混悬液	胃黏膜保护剂，用于慢性胃炎及缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感（烧心）、反酸。在酸性环境中与胃内渗出蛋白质结合成凝胶状覆盖于胃黏膜表面，阻止 H 弥散。结合胃蛋白酶使其失活	餐前1小时及睡前服用	API的一致性研究
			胆汁酸盐结合平衡试验
			胆汁酸盐结合动力学试验
			BSA结合试验
			胃蛋白酶结合试验

关键参数：酸浓度及体积、酸预处理时间、胆汁酸盐组成及浓度设置、pH值、稳态时间、孵化时间

关键参数(胃蛋白酶结合)：胃蛋白酶浓度，反应过程控制，酸浓度及体积，酸预处理时间，检测方法

硫糖铝胃蛋白酶活性抑制率

实验室仪器：

Waters-ACQUITY-H-class-QDA
LC-MS(Agilent-1260-6125B)
Thermo-HPLC-（CAD）
Waters-HPLC
IC-(Thermo-Aquion-RFIC)
微量天平（精度0.001mg）
SHIMADUZ-GC-2010plus
自动取样溶出仪（Agilent、sotex、Focs）
岛津UV-2600紫外可见分光光度仪
叠加式恒温培养振荡器（可容纳40个500ml固定架）
万通电位滴定仪
呼吸模拟器
透皮扩散试验仪
新一代药用撞击器
永生-SHH-SHH-19W-SD（步入式）
Agilent 2100 生物分析仪