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【云回顾】临床前DMPK研究策略?马飞博士“十问十答”

作者:medicilon   上传日期:2020-04-14  阅读次数:

理想的药物DMPK特性是什么?早期PK研究中的常见问题如何解决?IND申报相关的DMPK研究有哪些?
3月27日,美迪西早期药代动力学室执行主任马飞博士为我们分享了临床前DMPK的研究策略。下文为大家准备了马飞博士课程精选“十问十答”各位可以扫描下方二维码,进入视频回放链接,观看完整视频!
1、 早期DMPK有多重要?
1991年高达40%的新药研发临床阶段的失败与药物DMPK特性相关;2000年的统计中,由于各大制药公司将DMPK研究转换到早期进行,后期失败可能性大幅降低到10%以下。
  • (1)早期药代动力学试验可以对新药研发项目进行低成本、短时间的风险收益评估;
  • (2)指导先导化合物的优化及临床候选化合物的选择;
  • (3)模拟预测人体的PK。
2、 九大药物理想的DMPK特性?
  • (1)吸收完全(被动吸收为佳),生物利用度>50%且变异小;
  • (2)AUC与剂量成比例,且PK/PD相关性明晰;
  • (3)迅速到达靶器官,且不在靶器官以外蓄积;
  • (4)PPB<90%,不受浓度、时间影响;
  • (5)血浆清除率CL<30%Qh,经由多种途径清除;
  • (6)年龄、种族、性别、疾病状态等对CL影响不大;
  • (7)代谢产物数量较少,不生成反应性代谢产物;
  • (8)不抑制或诱导主要药物代谢酶与转运蛋白,不受食物影响;
  • (9)人体T1/2>6hr,便于降低给药频率,提高依从性。
3、六大早期DMPK研究的类型?
  • (1)代谢产物筛查与鉴定:体外、体内、GSH Trapping;
  • (2)代谢稳定性:微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血;
  • (3)蛋白结合:血浆、脑组织、微粒体蛋白、FBS;红细胞血浆分配比;
  • (4)渗透性与转运:Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs;
  • (5)体外代谢DDI:P450抑制/TDI、P450诱导/PXR、代谢酶表型;
  • (6)体内PK:多种属、多种给药方式/途径;
    • ---连续/交叉/单点采血;
    • ---BBB(匀浆/CSF)、组织分布;
    • ---排泄(BDC)、体内DDI(ABT)。
4、 动物体内PK试验中,清除率CL > 肝血流量 Qh要如何解释?
  • (1)肝脏是最主要的药物代谢器官,但不是唯一的药物消除途,还有肾消除等;
  • (2)药物在血液中不稳定,药物的清除并不是肝脏作用;
  • (3)某些情况下当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度,真实清除率的计算无法用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度;
  • (4)个别情况下,肺的代谢或摄取占据主要作用。
5、动物体内PK试验中,生物利用度F > 100%该如何解释?
  • (1)给药失误造成的剂量偏差;
  • (2)非线性PK;
  • (3)高生物利用度且药物的DMPK属性存在个体差异性,IV与PO给予了不同组动物;
  • (4)采样不合理;
  • (5)IV样品放置了更长时间且化合物在血浆中不稳定;
  • (6)以消旋体形式给药时,清除较快的对映异构体在消化道中转化成了清除较慢的对映异构体。
6、动物体内PK试验中,AUC差异大该怎么做?
  • (1)差异大的原因可以总结为化合物溶解度较差,或溶解度受到消化道PH值波动较大;
  • (2)改良制剂,调节消化道PH值。
7、 在我国申报IND前应该完成哪些In Vitro的PK试验?
  • (1)血浆蛋白结合试验:在2014版《临床前药代指导原则》中有明确规定,试验设计中N=3,需要关注浓度依赖性和种属差异;
  • (2)体外代谢:关注种属差异,为体内PK及毒理种属的选择提供参考;
  • (3)体外DDI:P450抑制,P450诱导(数据分析参考FDA Guidance:DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI),酶表型CYP/Non-CYP代谢途径鉴定;
  • (4)转运体研究:Caco-2, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。
8、 在我国申报IND前应该完成哪些In Vivo的PK试验?
  • (1)BA方法开发+PK预实验+BA方法验证;
  • (2)常规PK试验;
  • (3)组织分布试验;
  • (4)排泄试验。
9、 临床前的PK数据分析方法有哪些?
  • (1)Noncompartmental Analysis非房室模型,完全满足IND申报要求,但是不能用于预测和模拟;
  • (2)Traditional Compartmental PK Model 经典房室模型,可用于预测和模拟;
  • (3)Population PK Model 群体药代模型,临床前使用较少,更适合稀疏数据及协变量分析。
10、 美迪西可以完成临床前的DMPK服务吗?
  • (1)16年经验积累;
  • (2)每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究;
  • (3)每年大于2000个化合物的体内PK筛选;
  • (4)PK/PD一站式服务;
  • (5)抗体/ADC临床前DMPK服务;
  • (6)同位素药代研究专业技术平台。

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