【云回顾】临床前DMPK研究策略？马飞博士“十问十答”

                （1）早期药代动力学试验可以对新药研发项目进行低成本、短时间的风险收益评估；

                （2）指导先导化合物的优化及临床候选化合物的选择；

                （3）模拟预测人体的PK。

                （1）吸收完全（被动吸收为佳），生物利用度>50%且变异小；

                （2）AUC与剂量成比例，且PK/PD相关性明晰；

                （3）迅速到达靶器官，且不在靶器官以外蓄积；

                （4）PPB<90%，不受浓度、时间影响；

                （5）血浆清除率CL<30%Qh，经由多种途径清除；

                （6）年龄、种族、性别、疾病状态等对CL影响不大；

                （7）代谢产物数量较少，不生成反应性代谢产物；

                （8）不抑制或诱导主要药物代谢酶与转运蛋白，不受食物影响；

                （9）人体T1/2>6hr，便于降低给药频率，提高依从性。

                （1）代谢产物筛查与鉴定：体外、体内、GSH Trapping；

                （2）代谢稳定性：微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血；

                （3）蛋白结合：血浆、脑组织、微粒体蛋白、FBS;红细胞血浆分配比；

                （4）渗透性与转运：Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs；

                （5）体外代谢DDI：P450抑制/TDI、P450诱导/PXR、代谢酶表型；

                （6）体内PK：多种属、多种给药方式/途径；

                （1）肝脏是最主要的药物代谢器官，但不是唯一的药物消除途，还有肾消除等；

                （2）药物在血液中不稳定，药物的清除并不是肝脏作用；

                （3）某些情况下当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度，真实清除率的计算无法用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度；

                （4）个别情况下，肺的代谢或摄取占据主要作用。

                （1）给药失误造成的剂量偏差；

                （2）非线性PK；

                （3）高生物利用度且药物的DMPK属性存在个体差异性，IV与PO给予了不同组动物；

                （4）采样不合理；

                （5）IV样品放置了更长时间且化合物在血浆中不稳定；

                （6）以消旋体形式给药时，清除较快的对映异构体在消化道中转化成了清除较慢的对映异构体。

                （1）差异大的原因可以总结为化合物溶解度较差，或溶解度受到消化道PH值波动较大；

                （2）改良制剂，调节消化道PH值。

                （1）血浆蛋白结合试验：在2014版《临床前药代指导原则》中有明确规定，试验设计中N=3，需要关注浓度依赖性和种属差异；

                （2）体外代谢：关注种属差异，为体内PK及毒理种属的选择提供参考；

                （3）体外DDI：P450抑制，P450诱导（数据分析参考FDA Guidance：DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI），酶表型CYP/Non-CYP代谢途径鉴定；

                （4）转运体研究：Caco-2, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。

                （1）BA方法开发+PK预实验+BA方法验证；

                （2）常规PK试验；

                （3）组织分布试验；

                （4）排泄试验。

                （1）Noncompartmental Analysis非房室模型，完全满足IND申报要求，但是不能用于预测和模拟；

                （2）Traditional Compartmental PK Model 经典房室模型，可用于预测和模拟；

                （3）Population PK Model 群体药代模型，临床前使用较少，更适合稀疏数据及协变量分析。

                （1）16年经验积累；

                （2）每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究；

                （3）每年大于2000个化合物的体内PK筛选；

                （4）PK/PD一站式服务；

                （5）抗体/ADC临床前DMPK服务；

                （6）同位素药代研究专业技术平台。