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先导化合物优化服务

2015-12-23
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美迪西药物化学服务项目

美迪西与国内外客户已完成了数十个药物研发合作项目,并已经成功发现多个临床前候选药物。美迪西药物化学团队能为客户提供如下服务:查看详情

新药靶标的可行性评估

高通量筛选和基于结构设计的活性化合物发现

活性化合物到先导化合物的发现

先导化合物的优化到临床前候选药物的确定

计算机辅助药物设计

构效关系研究

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药物化学流程

先导化合物(lead compound)是一种具有药理学或生物学活性的化合物,可被用于开发新药,其化学结构可被进一步优化,以提高药力、选择性,改善药物动力学性质。通过高通量筛选(high-throughput screenings)可发现先导化合物,或通过天然物的次级代谢产物找到先导化合物。新发现的先导化合物也许存在某些缺陷,如活性不够高、化学结构不稳定、毒性较大、选择性不好、药物动力学性质不合理等,需要进行化学优化,将药性提高至足以进行生物试验或临床试验的程度,再进一步优化使之发展为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化。

先导化合物优化定义:对先导化合物进行结构改造或者修饰,以减少先导化合物存在的缺陷(活性不够高,化学结构不稳定,毒性较大,选择性不好,药代动力学性质不合理)。

先导化合物优化目的:改善药效、药代、物化性质、安全性

新药研发过程中先导化合物发现的途径和方法

(1)从天然生物活性物质中筛选和发现先导化合物:抗疟疾药物青蒿素。

(2)以生物化学或药理学为基础发现先导化合物:解热镇痛药吲哚美辛。

(3)以药物的代谢产物中发现先导化合物:镇静催眠药奥沙西泮。

(4)从药物的临床毒副作用的观察中发现先导化合物:利尿药氢氯噻嗪。

(5)由药物合成的中间体作为先导物:抗结核药异烟肼。

(6)随机筛选和偶然发现的先导化合物:抗肿瘤药物顺铂。

(7)通过组合化学的方法得到先导化合物。

先导化合物的优化方法

(1)优化的一般方法:剖裂、拼合生成孪药、局部修饰包括开关环、同系物变换、引入烯键、大基团、改变基团的电性等。

(2)生物电子等排原理

(3)前药原理

(4)软药和硬药

(5)定量构效关系研究

(6)三维定量构效关系和计算机辅助药物设计

新药研究分为两个阶段

(1)新药研发:主要任务是药物先导化合物的发现以及先导化合物的结构优化。

(2)药物开发:主要任务是临床前研究以及临床研究。

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