ADC与靶向蛋白降解（TPD）药物研发

2026-10-21

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抗体偶联药物（ADC）与靶向蛋白降解（TPD）是近年来新型药物研发领域的重要技术方向。ADC通过抗体的靶向识别能力，将细胞毒性Payload精准递送至目标细胞；TPD则利用细胞自身的蛋白降解机制，促进疾病相关蛋白被选择性清除。二者分别从“精准递送”和“靶蛋白降解”两个维度拓展了传统药物的作用机制和成药边界。

TPD以PROTAC和分子胶为代表，通过招募E3泛素连接酶或调节蛋白-蛋白相互作用，实现目标蛋白的泛素化及降解。随着抗体偶联技术与靶向蛋白降解技术不断发展，降解剂-抗体偶联药物（Degrader-Antibody Conjugates，DAC）逐渐成为两类技术融合的重要方向。

DAC通过抗体实现靶向递送，并利用细胞内释放的降解剂介导目标蛋白降解，为拓展“不可成药”靶点及改善降解剂系统暴露提供了新的研发思路。

美迪西围绕ADC、TPD、PROTAC及分子胶等新型药物研发方向，构建覆盖分子设计与合成、体外药理药效、体内药效、药代动力学及安全性评价等环节的研发服务能力，并依托ADC与PROTAC领域的技术积累，为DAC等新型生物偶联药物研发提供技术支持。

ADC

抗体 + Linker + 细胞毒 Payload

把强效细胞毒素精准送到目标细胞，核心变量为抗原表达与可及性、Linker 稳定性、Payload 活性、偶联方式与 DAR。

TPD

降解系统 + 目标蛋白

把致病蛋白本身清除掉，核心变量为 E3 连接酶选择、三元复合物形成效率、泛素化水平与降解活性（DC50）。

ADC与TPD

ADC和TPD分别代表了“精准递送”和“靶蛋白降解”两种不同的药物作用逻辑。

ADC通常由靶向抗体、连接子（Linker）和细胞毒性载荷（Payload）三部分组成。抗体识别并结合目标细胞表面抗原，ADC随后通过受体介导的内吞进入细胞，在细胞内释放Payload，从而发挥细胞毒作用。ADC研发需要综合考虑靶点选择、抗体性质、Linker稳定性、Payload活性、偶联方式及药物抗体比（DAR）等因素。

TPD则通过诱导目标蛋白与细胞内降解系统发生相互作用，实现目标蛋白的选择性降解。与传统小分子抑制剂主要通过占据活性位点抑制蛋白功能不同，TPD通过降低目标蛋白本身的水平，为靶向传统“不可成药”蛋白提供了新的研究策略。

因此，ADC与TPD虽然作用机制不同，但在靶点选择、分子设计、细胞内作用、药效评价、药代动力学及安全性评价等研发环节存在一定的技术衔接，也为后续DAC等融合型药物研发提供了技术基础。

什么是靶向蛋白降解（TPD）？

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）是一种利用细胞自身蛋白降解系统清除疾病相关蛋白的药物研发策略。根据所利用的细胞内降解途径不同，TPD可以涉及泛素-蛋白酶体系统以及溶酶体等降解机制。

目前，PROTAC和分子胶是TPD领域具有代表性的两类技术。

PROTAC通常由三个部分组成：靶蛋白配体（POI Ligand）、连接子（Linker）以及E3泛素连接酶配体（E3 Ligand）。PROTAC同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，形成三元复合物，使目标蛋白发生泛素化，随后被蛋白酶体识别并降解。

分子胶则通常通过诱导或稳定E3泛素连接酶与目标蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用，实现目标蛋白的泛素化和降解。与典型PROTAC相比，分子胶通常具有分子量较小、结构相对简单等特点，为发现新的降解靶点和开发口服降解剂提供了另一种策略。

TPD技术的核心价值在于：通过“降解”而非单纯“抑制”目标蛋白，拓展传统小分子药物的靶点范围。

PROTAC与分子胶

PROTAC：通过三元复合物实现目标蛋白降解

PROTAC利用双功能分子同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，使二者形成三元复合物，促进目标蛋白泛素化并最终被蛋白酶体降解。

美迪西PROTAC药物研发服务覆盖PROTAC设计与合成、体外药理药效、体内药理药效、药代动力学及安全性评价等环节，并建立了POI配体、E3 Ligase配体和PROTAC Linker等相关化合物资源。现有平台包含800余种Linker及200余种E3连接酶配体，并已开展多种靶点的PROTAC研究。

分子胶：诱导蛋白-蛋白相互作用

分子胶通过促进或稳定E3泛素连接酶与目标蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用，使目标蛋白发生泛素化并被蛋白酶体降解。

与PROTAC相比，分子胶通常不需要典型的双功能结构，可以通过较小的化学结构实现蛋白降解，因此在细胞通透性、口服吸收及靶点拓展等方面具有潜在优势。

PROTAC与分子胶共同构成当前TPD药物研发的重要技术方向。

ADC药物：抗体靶向递送与Payload释放

ADC将抗体的靶向能力与细胞毒性Payload结合，通过抗体识别肿瘤细胞表面抗原，实现Payload的定向递送。

ADC研发通常涉及：

靶点与抗体开发：评价靶点表达、靶点可及性及抗体结合特性；
Payload开发：根据作用机制及适应症需求选择或设计细胞毒性Payload；
Linker设计：根据稳定性、内吞及胞内释放需求选择可裂解或不可裂解Linker；
抗体偶联：开发适合项目特点的偶联策略，并控制DAR及产品质量；
体外评价：开展结合、内吞、细胞毒性、细胞周期、细胞凋亡等研究；
体内评价：开展药效、药代动力学及安全性评价。

美迪西ADC药物研发服务覆盖Linker-Payload合成、药物偶联、体外研究、药理药效、药代动力学及安全性评价等环节，并已建立多种Payload、Linker及Payload-Linker组合资源，形成从分子设计到临床前研究的一站式能力。

从ADC与PROTAC到DAC

ADC解决的是 “如何将活性药物精准递送至目标细胞”的问题，而PROTAC等TPD技术解决的是“如何选择性清除目标蛋白”的问题。

降解剂-抗体偶联药物（Degrader-Antibody Conjugates, DAC）由单克隆抗体与蛋白降解剂（如PROTAC或分子胶）通过化学连接子偶联而成。其作用机制如下：抗体负责精准识别肿瘤细胞表面抗原，DAC-细胞复合物被内吞后，连接子在细胞内被酶切释放活性降解剂；降解剂充当桥梁，将致病蛋白与E3泛素连接酶强行结合，通过泛素-蛋白酶体系统实现靶蛋白的彻底降解。

与传统ADC通过释放细胞毒性Payload杀伤细胞不同，DAC的核心作用机制是利用降解剂介导目标蛋白降解。因此，DAC有望结合ADC的靶向递送优势与TPD的蛋白降解机制，为拓展“不可成药”靶点及降低降解剂系统暴露提供新的研发思路。

目前，可构建DAC的降解剂类型有PROTAC（利用泛素-蛋白酶体系统）、LYTAC（溶酶体靶向嵌合体，适用于膜蛋白）和AUTAC（自噬靶向嵌合体）等，为DAC在肿瘤、自免、神经退行性疾病等领域的应用拓展了广阔空间。

美迪西ADC、TPD与DAC药物研发服务

美迪西围绕新型药物研发建立了ADC和PROTAC等特色服务平台，并进一步形成覆盖TPD、分子胶及新型偶联药物研发的技术能力。

TPD/PROTAC研发

靶蛋白配体及E3 Ligase配体筛选与设计
PROTAC Linker设计与筛选
PROTAC分子设计与合成
PROTAC体外降解评价
二元/三元复合物分析
靶蛋白泛素化分析
DC50等降解活性评价
细胞功能及细胞毒性研究
体内药理药效评价
药代动力学研究
安全性评价

美迪西TPD平台目前已建立POI配体、E3 Ligase配体及Linker等资源，并覆盖PROTAC、分子胶等新型靶向蛋白降解分子的研发。

ADC研发

抗体及靶点研究
Payload筛选与合成
Linker设计与合成
Linker-Payload合成
ADC偶联工艺开发
DAR及产品质量分析
ADC结合与内吞研究
细胞毒性评价
体外药效评价
体内药效评价
药代动力学研究
安全性评价

美迪西ADC平台已形成从Linker-Payload合成到偶联、药效、药代及安全性评价的一站式研发服务。

DAC融合了抗体工程、小分子合成、生物偶联与蛋白降解四大核心技术，其开发复杂度远超传统药物。这意味着，具备一站式、多平台整合能力的CRO合作伙伴将成为DAC研发的关键赋能者。

通过ADC与TPD技术平台的协同，可为DAC等新型生物偶联药物的早期研发提供一体化技术支持。