从毒性属性到可接受风险：药物毒理学与药物安全性评价的理念辨析

在药物研发的复杂体系中，概念的清晰是科学决策的基石，更是深刻理解相关技术指导原则的基础。然而，一个普遍存在却未得到足够重视的认知模糊，正潜在于药物安全性研究的核心地带，即对

“药物毒理学”（揭示毒性属性的科学）与“药物安全性评价”（评估可接受风险的过程）的混淆与互换使用。

这种混淆绝非简单的用语习惯，它根植于两者在技术手段上的高度重叠，却掩盖了其在核心理念、驱动因素与终极目标上的本质区别。概念上的模糊，不仅影响对研究设计深层次逻辑的理解，更可能削弱与监管机构沟通的精准性，最终关乎药物临床风险的可预测性。

因此，对二者进行系统性解析，不仅是学术上的正本清源，更是提升药物研发质量与效率的迫切需求。本文旨在厘清二者从核心概念、应用范围到终极目标的本质区别，为从业人员构建一个清晰、坚实的认知框架，以期提升整个药物安全性研究体系的科学性与规范性。

1 概念界定：从固有属性到综合判断

1.1 药物毒理学：研究药物对生物机体损害作用的科学

药物毒理学是毒理学这一基础学科在药物领域的分支与应用。毒理学的核心是研究所有外源性化学物质对生物机体产生的损害作用、性质、机制及其危险性。其中，毒性被定义为化学物质固有的、可能引发有害效应的属性。

因此，药物毒理学作为一门实验科学，其核心任务便是系统揭示药物这一特定外源化学物的毒性及其机制。它致力于阐明：

• 危害识别：确定药物可引起何种类型的毒性反应及其靶器官；

• 量效关系：量化毒性反应与给药剂量/暴露时间之间的关系；

• 机制阐明：揭示毒性反应发生的生化、细胞与分子机制。

其核心输出是关于药物固有毒性属性的科学数据与理论。

1.2 药物安全性评价：一个基于毒性数据进行风险判断的过程

药物安全性评价是一个基于证据的、系统化的评估过程。它不局限于识别危害本身，而是对药物在特定使用条件下对人体的风险进行综合评估。

风险 = 危害（毒性）× 暴露

安全性评价整合毒理学研究提供的危害数据，并结合药代动力学、药效学、拟定临床用药方案（剂量、疗程、途径）及目标患者群体特征等信息，最终得出一个风险结论，即药物在预期用途下的安全性特征是否可被接受。

其核心输出是支持监管决策的综合性结论与建议。

2 应用范围：自由探索与目标导向

2.1 药物毒理学的应用贯穿药物全生命周期，范围广泛：

• 早期发现：通过体外高通量筛选，评估候选化合物的细胞毒性，进行早期优化。

• 机理研究：对已观察到的毒性表型进行深入机理探讨，其研究成果可能不直接纳入注册资料，但对后续化合物结构优化或生物标志物开发具有长远意义。

• 转化研究：致力于解决种属差异，提升动物实验结果向临床外推的可靠性。

2.2 药物安全性评价的应用则高度聚焦于法规与决策支持：

支持临床试验申请：通过规范的非临床研究，为首次人体试验的起始剂量和安全监测提供依据。

支持新药上市申请：提供全套、符合良好实验室规范（GLP）的非临床安全性研究资料，是上市许可的核心组成部分。

确定产品标签：为药品说明书中【不良反应】、【禁忌】及【警告与注意事项】等内容提供数据支持。

制定风险管理计划：识别并规划上市后需要重点关注的风险。

3 技术手段与设计理念：相同的工具，不同的策略与全球协调

两者在技术上依赖相同的实验平台，但其应用策略与监管哲学存在差异，并已在国际层面趋于协调。

3.1 药物毒理学研究

策略：可能采用非标准模型或探索性极高剂量，旨在最大程度地暴露潜在毒性，以便于机理探究。研究设计更具灵活性。

产出：侧重于科学发现与假说生成。

3.2 药物安全性评价

（1）策略与监管融合：其非临床研究的设计理念，深刻反映了“毒理学研究”与“安全性评价”两种思维方式的差异。历史上，不同监管机构的理念有所不同：

一种理念源于传统的毒理学研究思维，即要求至少在一种动物种属中观察到明确的毒性剂量（如达到最大耐受剂量或限定的毒性剂量水平）。其核心目的是揭示和描述危害，确保潜在的毒性已被充分暴露和认知。

另一种理念则更具现代安全性评价特色，它不强制要求必须做出毒性，而是聚焦于确定一个足够大的安全窗。例如，在一般毒性试验中要求动物体内的药物暴露量达到人体临床暴露量的50倍以上，在致癌性试验中达到25倍以上。

（2）核心理念的统一：引入安全系数以应对不确定性。两种设计理念的终极目标完全一致：最大限度地准确预测人体风险。动物实验本质上是基于模型的外推，存在固有的不确定性因素，包括但不限于：

种属差异：动物与人类在药物代谢、靶点敏感性和生理结构上的不同。

人群个体差异：健康受试者与患者之间，以及不同患者群体之间的易感性差异。要求达到足够的暴露倍数（安全窗），其科学本质是引入一个安全系数。这个系数（如50倍）正是为了定量地补偿上述所有不确定性。当动物在数十倍于人体暴露剂量下仍未出现不良反应时，我们就有更强的信心认为，即便存在种属和个体差异，在更低的人用剂量下，药物对人体产生损害的实际风险也处于可接受的极低水平。

（3）国际人用药品注册技术协调会（ICH）的关键作用，正是为了协调这种差异。以ICHS1B、M3(R2)等指南为例，它们成功整合了两种理念，既设定了高剂量暴露的限度，也明确当药物达到足够大的暴露量倍数而未出现严重毒性时，试验即可被认可。这一协调统一了全球的药物安全性评价实践。

4 学科归属与职能特性

从学科体系上看，药物安全性评价无疑是药物毒理学学科的一个重要应用分支。然而，这种学科上的归属关系，并不等同于实践中的职能等同。正如病理生理学（研究疾病机制）与临床诊断（综合信息对患者做出判断）同属医学范畴，但前者致力于揭示疾病发生发展的内在规律，后者则需要整合症状、体征、实验室数据（包括病理报告）等多种信息，最终形成关于疾病诊断、治疗与预后的临床决策。两者目标与范式迥然不同。明确这一点，有助于我们更精准地把握二者在药物研发中的不同定位与价值。

5 结论：互为支撑，和而不同

总结而言，药物毒理学是基础，聚焦于揭示药物固有的毒性属性；药物安全性评价是应用，聚焦于在特定使用条件下对该毒性带来的风险进行综合判断，其共同且唯一的终极目标是确保人体用药安全。两者在ICH等国际指南的框架下紧密衔接。

尽管在概念上需要清晰地界定二者，但在药物研发的实际工作中，这两个术语的交叉使用有时难以避免。然而，清晰地理解其背后的不同内涵是侧重于探索危害的“科学”，还是侧重于评估风险的“过程”，这对于精准把握研究目的、优化试验设计以及有效地与监管机构沟通都至关重要。希望本文能帮助相关领域的专业人士不仅“知其然”，更能“知其所以然”，从而在药物安全性评价的道路上行得更稳、更远。

参考文献:

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（4）Dorato MA, & Engelhardt JA (2005). The no-observed-adverse-effect-level in drug safety evaluations: use, misuse, and definition(s). Regul Toxicol Pharmacol, 42(3):265-274.

（5）Sistare FD, & DeGeorge JJ (2011). Preclinical predictors of clinical safety: opportunities for improvement. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 82(2), 210-214.

【作者简介】彭双清博士，军事医学科学院研究员、博士生导师，美迪西生物医药首席科学官。曾任中国毒理学会副理事长、中国环境诱变剂学会副理事长。长期从事药物、食品及环境安全研究，主持国家GLP平台建设及多项重大科研项目。发表论文300余篇，主编参编专著13部，获国家与省部科技奖12项。获国务院特殊津贴、全国优秀科技工作者、中国毒理学杰出贡献奖，培养研究生90余名。