世界肺炎日 | 肺炎支原体高发季，聚焦吸入制剂药物临床前研究

“多地医院肺炎支原体感染患者明显！”
“肺炎支原体感染“大年”来了！”
“肺炎支原体、流感纳入上海市儿童医院诊前化验项目。”
……
近期，关于肺炎支原体感染的话题频频登榜热搜。全国许多地方都有新闻报道称出现了因肺炎支原体感染而就诊的“高峰”，尤其是儿童。

肺炎支原体
肺炎支原体是一种大小介于细菌和病毒之间的微生物。肺炎支原体引起的肺炎是我国5岁及以上儿童最主要的社区获得性肺炎。占住院儿童社区获得性肺炎的10%-40%。每隔3-8年发生一次地区性大流行。

美迪西吸入制剂研发服务平台，助力肺炎新药研发

2023年11月12日，是第十五个“世界肺炎日”。肺炎是全世界儿童因感染导致死亡的主要原因^[1]，也是我国5岁以下儿童死亡的第二位原因。此外，肺部感染也是全球第三大致死疾病，仅次于心脑血管疾病^[2]。

雾化治疗可以减轻气道炎症反应、改善呼吸困难、缓解咳嗽及喘息症状，是肺炎综合治疗的重要组成部分^[3]。

雾化吸入疗法优势

（1）直接作用于肺部，不经肝脏直接进入体循环，避免了肝脏首过效应。

（2）用药后患者在最短的时间将药物吸收，见效快。

（3）减少儿童的疼痛感，且不需要吞咽，儿童依从性更高。

（4）局部用药大大降低了用药剂量，降低了副反应，提高了用药安全性。

（5）药物首先富集在肺部，对肺部及呼吸系统有关疾病的治疗效果更加明显。

目前，雾化吸入疗法在儿童呼吸道疾病的管理中起着重要的作用，已成为儿童尤其是学龄前儿童呼吸治疗的主要手段之一^[3]，也是呼吸系统相关疾病重要的治疗手段^[4]。

随着国内外药物研发力度的逐渐加大，雾化吸入疗法正在越来越多地被探索和挖掘，吸入制剂也不再限于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等传统呼吸道疾病，还可用于治疗心血管疾病（冠心病、心绞痛等）、脑血管疾病（中风、脑梗、偏痛等）、内分泌性疾病（糖尿病等）、镇痛、神经系统疾病等。

国际市场三分天下

百亿吸入制剂壁垒高筑

近年来，日益严重的大气污染、吸烟人群高居不下、人口老龄化等因素，使得各种呼吸系统疾病的发病率有增无减。全球呼吸系统疾病治疗药物市场规模从2017 年的 809 亿美元增长至 2021 年的 945 亿美元，年复合增长率为 4.0%。预计到 2025 年，全球呼吸系统疾病治疗药物市场规模增长至 1,250 亿美元，并预计于 2030 年增长至 1,561 亿美元。

全球药物市场规模按治疗领域划分，2017-2030E（数据来源：弗若斯特沙利文分析）

在中国，2021年呼吸系统治疗药物市场规模达到 751 亿元。受宏观经济波动影响，2020年呼吸系统治疗药物市场规模下降，从2021 年起市场规模逐渐回升，预计到 2030年增长至 1,216 亿元。
中国药物市场规模按治疗领域划分，2017-2030E（数据来源：弗若斯特沙利文分析）

吸入制剂作为呼吸系统疾病重要的治疗药物，市场需求不断增长，行业得到快速发展。据统计，2022年全球吸入制剂行业市场规模约为567.3亿美元，同比增长5.49%，其中气雾剂占32.8%、粉雾剂占44.6%、雾化溶液占22.6%^[5]。2022年中国吸入制剂行业市场规模约为420.1亿元，同比增长9.86%，国内市场发展速度快于全球。

但吸入制剂集药物学、吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学和吸入器设计加工等多种技术一体，在研发成本，技术，生产和审批等环节壁垒较高，仿制难度大，导致我国吸入制剂市场长期被阿斯利康、葛兰素史克、勃林格殷格翰三家跨国药企垄断，国产化率不足10%，但这意味着市场前景广阔。

争霸吸入制剂江湖

国产替代大幕已然开启

近年来，随着舒利迭、普米克令舒等产品专利陆续过期，国产药企创新实力的提升，以及集采等政策的推进，吸入制剂国产替代大幕已然开启。正大天晴、恒瑞医药、健康元、长风药业等多家企业涉足吸入制剂的仿制药研究，国产吸入制剂如雨后春笋般涌现。仅在过去的10月，中国吸入制剂领域捷报频传！

10月10日，惠泰生物自主研发的首创新药吸入式HTPEP-001获国家药监局临床许可，用于治疗进行性纤维化间质性肺疾病（PF-ILD）。

10月12日，四川普锐特药业的沙美特罗替卡松吸入粉雾剂以仿制4类报产获受理。截至目前，四川普锐特药业已有7款吸入剂产品获批，此外，还有5款报产在审。

10月16日，安科生物AK1012吸入用溶液获得药品注册申请受理。AK1012吸入用溶液是基于人干扰素α2b注射液研发的一款吸入液体制剂，拟用于治疗呼吸道合胞病毒引起的儿童下呼吸道感染。

10月25日，华纳药厂收到国家药品监督管理局核准签发的吸入用异丙托溴铵溶液《药品注册证书》，视同通过一致性评价。10月31日，华纳药厂再次公告，收到国家药品监督管理局核准签发的盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液《药品注册证书》，视同通过一致性评价……

随着国内药企纷纷发力布局，国产吸入制剂产品不断研发并上市，将进一步打破国内市场由进口垄断的供给格局，加速国产替代的进程。

美迪西作为国内少有的一站式生物医药临床前研发服务平台，在这场进程中积极构建【美迪西吸入制剂研发服务平台】，可为吸入制剂提供吸入药物制剂研发、生产、质量研究、吸入药效模型、安全性评价（药代、毒代、安全药理、一般毒理、生殖毒理）等服务。目前，美迪西已成功助力多款吸入制剂药物获批临床。

吸入制剂类型

吸入制剂具体包括吸入粉雾剂（Dry Powder Inhaler，DPI），雾化吸入剂（吸入液体制剂，Nebulizer），吸入气雾剂（Meter Dose Inhaler，MDI）。

吸入粉雾剂（DPI）：系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸人雾化药物至肺部的制剂，分为胶囊型、泡囊型或贮库型。

雾化吸入剂（Nebulizer）：系指通过连续或定量雾化器产生供吸人用气溶胶的溶液、混悬液和乳液的制剂，该类产品需要通过雾化装置才能完成给药。

吸入气雾剂（MDI）：系指药物与合适抛射剂共同装封于具有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力，将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸人的制剂。

吸入制剂质量研究

根据目标产品的质量概况（QTPP）确立制剂的关键质量属性（CQA），针对性地进行研究。吸入液体制剂的CQA 通常包括但不限于以下研究：性状、溶液的澄清度和颜色、pH值、渗透压摩尔浓度、有关物质、无菌、装量/装量差异、含量、递送速率和递送总量、APSD/微细粒子剂量等项目；吸入混悬液还应进行雾滴粒径分布、原料药晶型、粒子形态、粒度和粒度分布、沉降体积比/分散时间等研究；吸入用粉末还应进行复溶时间的研究。

微细粒子剂量(吸入溶液)

研究表明不同原理、不同型号的雾化器之间，空气动力学粒径分布有较大差异。

采用相同的雾化器，自制制剂和参比制剂分布基本一致。

美迪西配有COPLEY公司的新一代药用撞击器（NGI）、COPLEY 公司的BRS2100型呼吸模拟器、德国新帕泰克激光粒度仪等设备，可满足各类吸入制剂的质量研究和体外评估。

吸入制剂安全性评价

按照口鼻吸入暴露的动物种类不同，美迪西具备小动物口鼻吸入暴露系统（适用于小鼠、大鼠、豚鼠等）、犬口鼻暴露系统（适用于比格犬）、猴子口鼻暴露系统（适用于灵长类动物）和其他口鼻暴露系统：如气管内的滴注法、压缩喷雾器吸入、微型雾化器空气管吸入给药安全性评价平台。

目前，美迪西已建立吸入给药的整套技术，包括：鼻腔滴注给药、气管内滴注给药、气管内干粉或液体雾化给药、口鼻暴露给药等；大鼠、小鼠、豚鼠、犬、猴5个种属给药。美迪西遵从欧盟OECD（GUIDANCE DOCUMENT ON INHALATION TOXICITY STUDIES）指导原则，满足Acute Inhalation Toxicity（急性吸入毒理试验）、Inhalation Toxicity 28-day Study (28天吸入毒理试验)、Inhalation Toxicity 90-day Study (90天吸入毒理试验)，最长给药时间达到4小时，在试验期间采集气溶胶浓度和粒径。并且，美迪西在粉末制剂和液体制剂口鼻暴露系统有丰富的试验经验。

美迪西可提供整套吸入制剂安全性评价，包括：药代试验；组织分布试验；急性毒性试验；28天重复给药毒性试验；90天重复给药毒性试验刺激性试验；过敏性等试验。

吸入制剂药代和毒理试验

肺部吸入制剂的药代动力学^[6]

由于吸入药物的特殊性，口服和静脉药物等可提前配制制剂进行给药，吸入药物在气溶胶发生过程中，气溶胶浓度、粒径和粒径分布会有所波动，所以需要对剂量和粒径进行充分的测定，在动物的给药过程中定期检测气溶胶浓度从而获得给药剂量，在一个给药周期中，定期检测气溶胶浓度频率非常高。

同时粒径和粒径分布的检测在吸入给药毒性试验中非常重要，吸入给药对产生气溶胶的粒径要求非常严格，过大或者过小的粒径都不满足要求，通常需要将粒径大小控制在1到4微米之间，保证抵达相关的肺部沉积部位。

美迪西可提供完整的吸入制剂安全性评价（药代、毒代、安全药理、一般毒理、生殖毒理），并在多年研发吸入制剂中已经积累了很多的经验，在试验前会对粒径大小、,浓度、气溶胶的产生进行初步摸索。实验过程中定期进行气溶胶浓度检测、温湿度检测、氧气/二氧化碳检测和粒径检测，实验过程中检测点多，频率高。吸入给药过程中实时监测动物的状态，实验后会对动物进行详细的临床观察，进行大体解剖、可对呼吸系统各个组织进行组织病理评价等。

近年来，随着吸入制剂市场的扩大和人们对呼吸道及其生理结构认识的不断加深，不同剂型的不断更新发展，以及药物作用机制的不断明确，吸入给药系统也取得了长足的发展，但国产吸入制剂代替之路依然任重道远。美迪西将持续深耕吸入制剂技术创新，助力更多创新吸入制剂研发！