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维生素D,会成为预防和治疗COVID-19的新希望吗?

作者:medicilon   上传日期:2020-09-30  阅读次数:

COVID-19的迅速传播是受到国际关注的突发公共卫生事件,目前仍尚不完全了解COVID-19的临床情况,但明显与呼吸道症状有关,在某些情况下会诱发多器官功能衰竭的急性呼吸窘迫综合征(ARDS),尤其是在有慢性疾病治疗史的老年患者中。
目前不仅需要开发疫苗来预防感染,而且还需要更多的疗法来治疗所有COVID-19患者,并采取其他干预措施来降低感染风险及其严重的健康后果。该病毒感染II型肺细胞和肠上皮细胞作为主要靶细胞,病毒的长钉蛋白通过与细胞表面的血管紧张素转换酶2结合而促进病毒进入靶细胞。ACE-2是肾素-血管紧张素系统的调节剂,分布在人体的许多组织中,包括肺、肾、胃肠道和心血管系统,这可以解释易感患者的多器官衰竭。
研究人员提出维生素D对COVID-19具有保护作用,维生素D已显示具有免疫调节活性。维生素D与免疫细胞中的受体(VDR)相互作用,调节先天和后天免疫系统,以响应细菌和病毒病原体的入侵。它还充当肾素-血管紧张素途径的调节剂并下调ACE-2。
COVID-19在伊朗也正在迅速蔓延,经伊朗德黑兰医科大学附属的新浪医院COVID-19注册中心调查发现维生素D缺乏症的患病率较高,尤其是老年人,当暴露于SARS-COV-2后,临床表现更加严重。研究人员假设是维生素D的充足会降低临床严重性和不良临床结果(包括与COVID-19感染相关的死亡率)的风险。近日在伊朗德黑兰医科大学附属的新浪医院COVID-19注册中心的住院数据库中分析了病历,发现适当的给予维生素D水平可减少COVID-19患者的并发症和死亡,包括细胞因子风暴(过多的蛋白质释放到血液中的速度太快)以及最终死于COVID-19,近日该研究发表在《PLOS ONE》上。

维生素D,会成为预防和治疗COVID-19的新希望吗?

01 数据源
传染病专家根据WHO的临时指南和伊朗COVID-19全国委员会的建议进行了诊断。患者年龄在18岁及以上,患有急性呼吸道感染症状(例如发烧、咳嗽、呼吸困难)而没有其他临床表现,该诊断得到与COVID-19兼容的胸部计算机断层扫描(CT)扫描结果或通过实时聚合酶链反应(RT-PCR)进行的COVID-19的明确诊断的支持。
从235例COVID-19住院的患者中采集了用于测量维生素D状况的血液样本(测量的血清25-羟基维生素D血清水平),跟踪这些患者的临床结局,还分析了血液中的炎症标志物(C反应蛋白)和淋巴细胞数量,然后研究人员比较了维生素D缺乏症患者和维生素D充足患者的所有这些参数。
02 COVID临床特征和维生素D的关联

COVID临床特征和维生素D的关联

基于维生素D状态的COVID-19临床结果 (左) 与25(OH)D < 30 ng / mL的患者相关的COVID-19临床结果的相对风险(右)(来源;PLOS ONE)

25(OH)D是维生素D在人体内的主要存在形式,等于或高于30 ng / mL的25(OH)D的临界点用于定义维生素D的充足性,总共有67.2%的患者25(OH)D水平低于30ng / mL。为了评估维生素D状况相对于疾病临床特征的作用,基于小于或等于30 ng / mL的25(OH)D水平,将所有数据分为两个亚组。
维生素D的充足性与意识丧失和缺氧的统计学显著性降低风险相关,后者的定义为动脉血氧饱和度低于90%。维生素D充足的患者血液中的血清CRP和淋巴细胞百分比分别显著降低和升高。有维生素D和无维生素D的患者在住院时间和ICU入院率方面无显着差异。

维生素D与住院死亡率之间的关系(来源:PLOS ONE)

维生素D与住院死亡率之间的关系(来源:PLOS ONE)

散点图与血清25(OH)D水平患者的死亡率有关。红点代表死亡的患者,黑点代表幸存的患者。黑色实线将维生素D缺乏/不足的患者(在实线下方)与足够维生素D的患者(在实线上方)分开。与实线下方的红点相比,实线上方的红点(住院死亡率)的数量明显减少;同样,降低血清25(OH)D水平可继续降低住院死亡率。虚线表示40ng / mL的25(OH)D的血清水平,在血清25(OH)D至少为40ng / mL(虚线以上)的患者中,死亡率(红点)非常罕见。
对患者人群的死亡率进行评估后发现,没有40岁以下的人因感染COVID 19而死亡,但是40岁及以上的患者中有16.3%死于感染。在206位40岁以上的患者中,有20%的血液中25(OH)D < 30 ng / mL,有 9.7%死亡的患者血液中的25(OH)D至少为30 ng / mL( p = 0.04)。此外,只有6.3%的40岁以上患者死亡,其25(OH)D的血药浓度为40 ng / mL甚至更高。
03 结果与讨论
为了评估维生素D充足性与疾病严重程度之间的关联,按照内分泌学会的建议,根据25(OH)D的30 ng / mL临界值对所有患者进行分类。数据表明,至少30 ng / mL的25(OH)D水平与COVID-19感染有关的临床结局严重程度显著降低有关。
值得注意的是,COVID-19爆发是在2019年的冬季开始的。1981年,有人提出了“季节性刺激”假说来解释冬至前后甲型流感的流行。维生素D的生物学、生理学和流行病学表明,维生素D可能是“季节性刺激”的候选者,因为25(OH)D的血液水平在冬季末最低。
维生素D在诸如COVID-19等传染病中的作用可能是由其对获得性免疫和先天免疫的调节作用来解释的。维生素D、感染和免疫系统之间存在复杂的相互作用,为了帮助调节先天免疫力,巨噬细胞中会通过感染因子的结合刺激toll样受体而产生1,25(OH)2D。1,25(OH)D与巨噬细胞中的VDR结合,从而增加了具有抗病毒作用的抗微生物肽(AMPs)如防御素的产量。在获得性免疫途径中,1,25(OH)2D具有更多的调节作用,1,25(OH)2D抑制B细胞活化和免疫球蛋白合成。该激素还促进Treg细胞,该细胞通过诱导IL-10产生而负责抗感染作用。此项结果与维生素D的免疫调节作用非常一致。此项结果表明,维生素D缺乏/不足的患者的淋巴细胞百分比低于维生素D充足的患者。
1,25(OH)2D的抗炎作用可以解释维生素D在重症COVID-19患者亚组中对免疫过度反应和细胞因子风暴的保护作用。这也与最近的观察结果一致,即C反应蛋白(CRP)是维生素D状态的替代物,与COVID-19的严重程度有关。
研究人员得出结论,与维生素D缺乏症相关的更高的CRP水平与严重COVID-19的风险增加有关。血清25(OH)D水平较高的患者的CRP水平低于血清25(OH)D < 30 ng / mL的患者的CRP水平,同样维生素D充足的患者中COVID-19感染的严重程度低于其他25(OH)D水平较高的患者。维生素D的这种抗炎作用可能会阻止COVID-19患者的细胞因子风暴,并可以解释在维生素D充足的患者中观察到的严重程度和死亡率降低的风险。最近的研究表明,在COVID-19的早期,CRP水平与肺部病变呈正相关,可以反映疾病的严重程度。而且在CT表现之前,重症COVID-19患者的CRP水平在初始阶段显著增加。
本研究显示维生素D充足[25(OH)D≥30 ng / mL]与降低COVID-19不良临床结果的风险之间存在独立的关联。维生素D充足的患者,COVID-19的临床结果的严重性和死亡率降低了,维生素D充足的患者的临床特征也有显著差异,他们患昏迷和缺氧的风险较低。足够维生素D的患者血中炎症标志物CRP的水平显著降低,而总血淋巴细胞计数更高,这表明维生素D充足可以改善这些患者的免疫功能并提高炎症标志物。对免疫系统的这种有益作用还可以降低获得这种潜在威胁生命的潜伏性病毒感染的风险。
研究人员建议进行包括RCT在内的进一步研究,以评估维生素D对降低COVID-19感染者的并发症和死亡率的作用。关于25(OH)D的最佳血清水平应如何发挥最大作用仍存在争议,研究人员确实观察到6.3%的血液中25(OH)D至少达到40 ng / mL的患者死于感染,而9.7%的患者和20%的死亡者的血液循环水平高于或低于30 ng / mL。因此,对于维生素D的免疫调节作用,至少40 ng / mL的血液水平可能是最佳的。美迪西作为新药研发CRO也会持续关注治疗COVID-19相关的研究进展。

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