美目盼兮，驱动眼科药物研发“看得久远”的未来

眼睛是一个球状结构器官，由前段和后段两个主要部分组成。血眼屏障包括血房水屏障和血视网膜屏障，保护眼睛免受异物的伤害。眼科是研究发生在视觉系统，包括眼球及与其相关联的组织有关疾病的学科。眼部疾病包括各种眼前节疾病和眼后节疾病。眼前节疾病包括：角膜损伤、干眼症、角膜炎、结膜炎和白内障等。眼后节疾病最常见于视网膜和脉络膜。包括年龄相关性黄斑变性 (AMD)、脉络膜新生血管 (CNV)、糖尿病视网膜病变 (DR)、视网膜母细胞瘤 (Rb) 和后葡萄膜炎等。

眼部健康是生命健康的重要组成部分，眼部疾病直接影响视力和生活质量。不同于肿瘤，心血管和糖尿病等重大疾病，眼科用药市场属于一个容易被忽视的细分市场。全球眼科领域主要用药产品集中在干眼症、青光眼、视网膜疾病、眼部过敏、感染等领域。

干眼症  (Dry Eye Syndrome, DES)，又称为角结膜干燥症，是眼表的一种多因素疾病，特征是泪膜稳态的丧失并伴有眼表症状。干眼症的症状主要为眼部的干涩感、异物感、灼热感、眼部常伴有黏稠分泌物。干眼症的治疗包括治疗泪液功能不全和分泌异常、消炎药物、手术、调整饮食、环境因素和补充疗法。具体治疗方式的选择以其轻重程度和致病因素为依据。

干眼症是全球性问题，亚洲干眼发病率居全球前列。根据弗若斯特沙利文数据，我国的干眼症患者人数将近2.35亿人，其中18%为中重度的干眼症患者，预计2030年将增长至2.7亿。

美国FDA批准用于治疗干眼症的有：Allergan公司的Restasis、诺华的Xiidra和Kala制药的Eysuvis、Sun Pharma的Cequa。欧洲上市产品有Santen Pharma的Ikervis。国内干眼症用药市场份额领先的前几个药物是玻璃酸钠滴眼剂、重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼剂和凝胶、及聚乙烯醇滴眼剂等。

干眼症类型多样，主要分为水液性泪液不足干眼症和脂质性泪液不足干眼症。前者主要是由于干燥性角、结膜炎导致，而后者主要是脂质阻塞终端导管导致。干眼症的患病原理及发病机制较为复杂，主要可归因于炎症、细胞凋亡、神经调节异常及性激素失调，此外病毒感染或角膜塑形镜不当使用也可能引发干眼症。目前干眼症治疗多以药物为主，主要有抗炎治疗、人工泪液、角膜修复、促黏液蛋白分泌等。

环孢素: 是一种免疫制剂抗炎用药，通过抑制钙调神经磷酸酶起到抑制T细胞活性的作用。目前主要应用浓度有1%和0.05%，1%浓度主要用于抑制角膜移植后的排异反应，0.05%浓度用于干眼症治疗且不引起角膜病变等副作用。

人工泪液: 国内临床上用于治疗干眼症的药品中占比最大的就是人工泪液，是目前主流的治疗方法，代表性药物主要包括玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、羟糖甘、聚丙烯酸凝胶、羧甲基纤维素等。其中玻璃酸钠市占率最高，其原理是利用与人体泪液较为相似的物质缓解干眼症酸涩疲劳症状。人工泪液的成分多种多样，但大部分都只是起到保养泪膜和暂时性缓解症状的作用，对于轻度干眼症患者有一定效果，但无法从根本上治疗中重度干眼症。

常见的新生血管性眼病主要有湿性年龄相关性黄斑变性 (wet-AMD)、糖尿病视网膜病变 (DR)、糖尿病黄斑水肿 (DME) 和视网膜静脉阻塞 (RVO)等。血管内皮生长因子 (VEGF) 与新生血管性视网膜疾病密切相关，也是有效的治疗靶点。抗 VEGF 药物能够减少新生血管形成，降低血管通透性。VEGFR 是眼科类药物开发研究得最多的靶点，抑制 VEGFR 功能可有效减少视网膜新生血管化及水肿的发生。在全球眼科药物市场，由于抗 VEGF 药物能有效抑制新生血管的形成并促进已有的新生血管消退，已成为眼底血管疾病的主要手段。

雷珠单抗 (Ranibizumab): 是一种人源化单克隆抗体片段，可靶向 VEGF-A 的所有同种型。是首个抗 VEGF 眼用生物药。适应症包括新生血管性 (湿性) 年龄相关黄斑变性(wAMD) 、视网膜静脉阻塞性黄斑水肿 (MEfRVO) 、糖尿病性黄斑水肿 (DME)、近视性脉络膜新生血管 (mCNV）等。

阿柏西普 (Aflibercept): 是一种来自人 VEGFR1、VEGFR2、IgG1 的特定结构域的重组融合蛋白。作用靶点为 VEGF-A，VEGF-B，PIGF。适应症有新生血管性 (湿性) 年龄相关黄斑变性 (wAMD)，视网膜静脉阻塞 (RVO)，糖尿病性黄斑水肿 (DME) 和糖尿病性视网膜病变 (DR) 等。

康柏西普 (Conbercept): 是由 VEGFR1、VEGFR2 和部分 Fc IgG1 胞外结构域组成的重组人融合蛋白，作用靶点为 VEGF-A，VEGF-B，胎盘生长因子(PIGF) 。是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的生物制品Ⅰ类新药。适应症包括新生血管性 (湿性）年龄相关黄斑变性(wAMD) 、继发于病理性近视的脉络膜新生血管 (pmCNV) 引起的视力损伤、治疗糖尿病性黄斑水肿 (DME) 引起的视力损伤。

布洛赛珠单抗 (Brolucizumab): 是一种靶向 VEGFA 的新型抗 VEGF 药物。是一个单链抗体片段。是首个可以间隔3个月给药的抗 VEGF 药物。适应症为新生血管性 (湿性) 年龄相关黄斑变性 (wAMD) 。

国外竞争如火如荼，国内多家药企也在积极开展眼部疾病用药的临床试验。如百奥泰、信达生物、齐鲁制药等。

青光眼是导致不可逆视力丧失的主要原因。青光眼是一组以视网膜神经节细胞进行性退化为特征的视神经病变。通常到相对晚期才出现症状，导致诊断经常延迟。神经节细胞的丢失与眼压水平有关。所以降低眼压是治疗青光眼的有效方法。

青光眼可分为两大类：开角型青光眼和闭角型青光眼。在美国，80%以上的病例是开角型青光眼；然而，闭角型青光眼导致大量严重视力丧失。开角型和闭角型青光眼都可能是原发性疾病。继发性青光眼可能由外伤、某些药物 (如皮质类固醇) 、炎症、肿瘤或色素分散或假性剥落等疾病引起。

降压药物应以最少的药物剂量和最小的副作用达到目标眼压。药物选择会受到成本、副作用和给药方案的影响。一般来说，前列腺素类似物是一线药物。通过降低流出阻力来降低眼内压，从而导致通过葡萄膜巩膜通路的房水流量增加。且几乎没有全身性副作用。但是会引起局部不良反应，如结膜充血、睫毛延长和变黑、眼眶脂肪减少、诱导虹膜变黑和眼周皮肤色素沉着等。另外，青光眼药物长期使用会产生耐药性，且不同病人对不同机制药物的敏感性和副作用不一样，因此需要新机制药物联合使用。

可用抗生素进行局部治疗的眼部感染一般是前部的浅表感染，如结膜炎、角膜炎和睑缘炎。导致严重结膜炎和角膜炎出现的风险因素包括：糖尿病、免疫抑制、及一些潜在的眼科病理 (如干燥综合征、角膜营养不良、角膜移植、近期眼科手术、隐形眼镜佩戴、泪管阻塞) 和局部皮质类固醇治疗等。代表性的治疗产品有地塞米松、左氧氟沙星等。

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血眼屏障保护眼睛免受异物的伤害，但同时也限制了分子向眼内腔的渗透，导致眼内治疗效率低下。由于眼睛特殊的生理屏障和结构，导致眼部疾病的诊断和治疗效率低，缺乏特异性。因此亲脂/水性质、透膜性、电荷等因素都是贯穿药物设计始终的考量要点。

抑制 VEGF 虽然具有显著的治疗有效性，但系统性阻断 VEGF 通路会伴随副作用的发生。另外，目前治疗手段多为眼内注射，患者依从性较差，因此需要从药物分子结构设计、剂型改良创新。因此，开发创新的眼部疾病诊断和治疗方法正受到高度关注。比如括基因治疗、干细胞疗法等。相信随着对机制的不断深入探索以及相关技术的不断优化，眼科用药会迎来更多突破，为更多患者带来看见的希望！

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