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Nature:BATF3改善T细胞记忆应答,有望改善免疫疗法的疗效

作者:medicilon   上传日期:2020-11-02  阅读次数:

碱性亮氨酸拉链转录因子ATF-like 3(BATF3)在常规I型树突状细胞的发育中起到关键作用,而这种树突细胞在诸如病原体的交叉呈递以及CD8+ T细胞介导的肿瘤免疫等免疫反应中是必需的。在CD8+ T细胞介导的免疫应答过程中,T淋巴细胞分别经历初始激活/启动,大量增殖、亚群分化、种群收缩和稳定的记忆池的形成。
近期,德国维尔茨堡大学研究人员Marco Ataide等人通过证明BATF3的作用,阐明了CD8+ T细胞存活和记忆的分子调控中的一个重要步骤,并将其发表于9月28日Nature Immunology杂志。文中显示BATF3在T细胞启动后第一天内短暂表达,可以持续的对T细胞本身产生效应。缺乏Batf3表达作用的T细胞能够正常增殖和分化,但随后数量急剧下降,记忆反应减弱。反之亦然,BATF3的过度表达延长了了CD8+ T细胞的存活时间并促进了它们向记忆的转变。这是由于在信号通路当中,BATF3通过促凋亡因子BIM调控着T细胞的凋亡和存活。而如果能够对这一机理加以应用,那么就可以对CD8+T细胞的存活和记忆进行编程和修饰,从而延长这一肿瘤免疫关键细胞的作用时间,使肿瘤免疫反应能够抵御未来的威胁。

Nature:BATF3改善T细胞记忆应答,有望改善免疫疗法的疗效

记忆性T细胞
T细胞和经典树突细胞之间的相互作用是哺乳动物免疫系统的一个特征。在这种相互作用的经典模型中,经典树突状细胞将病原体的抗原呈递给CD8+ T细胞,CD8+ T细胞识别抗原并进行快速克隆扩增。这种扩大的效应T细胞群可以识别并杀死宿主内的受感染细胞。
随着病原体的成功清除,大多数扩增的T细胞在促凋亡因子BIM(Bcl2l11)介导下发生凋亡。然而,这些T细胞的一个亚集会在最初的病原体清除后仍作为记忆性T细胞存在。如果宿主再次受到感染,这些记忆细胞可以迅速攻击同一种病原体。
BATF对CD8+ T细胞的作用
研究人员利用BATF3缺陷小鼠与野生型小鼠对比,来探究BATF3对CD8+ T细胞的内在作用。研究显示,在野生型和BATF3基因敲除小鼠的一系列初次和继发感染中,这些小鼠的CD8+ T细胞具有正常的表型功能,包括持续产生效应细胞因子的能力。然而,在继发感染6天后,BATF3基因敲出小鼠抗原特异性CD8+ T细胞的丰度大大降低,验证实验得到的结果与之一致。这表明BATF3的一种T细胞固有功能似乎对CD8+ T细胞记忆发育或再次应答能力至关重要。
接下来,研究人员开始探讨这种对细胞功能表型的影响是由于缺少BATF3导致了收缩期的记忆损失还是由于缺少BATF3导致了回忆应答过程当中的缺陷,还是BATF3通过两条通路都影响到了T细胞的记忆应答。
通过一系列试验,他们发现所有记忆CD8+ T细胞亚群,包括TCM(中央记忆),TEM(效应器记忆)和TPM(外周记忆)细胞都受到BATF3缺失的影响,这些细胞在BATF3基因敲除小鼠中被耗尽。此外,研究人员还发现BATF3缺陷型T细胞中记忆应答的细胞效能降低。因此,BATF3对记忆CD8+ T细胞的转化和质量都至关重要。

研究人员发现BATF3对记忆CD8+ T细胞的转化和质量都至关重要。

(图片来源:Nature Immunology)

BIM介导T细胞记忆应答的受损
研究人员在经过基因集富集分析、mRNA敲除和过表达实验后,确定调节CD8+ T细胞收缩的促凋亡因子BIM是BATF3缺陷T细胞记忆应答受损的下游介质。再综合缺乏BATF3的T细胞表现出正常的扩增和分化,但凋亡加剧,记忆反应减弱。反之,CD8+ T细胞中BATF3过表达促进了它们的存活和记忆过度,这些结果确立了BATF3是CD8+ T细胞记忆的关键调节器。
这项研究将基础研究与应用医学结合起来,可能有助于利用患者的免疫系统开发更好的癌症治疗方法,比如所谓的CAR-T细胞疗法。在CAR-T细胞疗法中,从患者血液中提取出T细胞,随后对它们进行基因改造,使之表达嵌合抗原受体(CAR)分子。这种基因改造使得这些T细胞能够攻击以前无法通过生化方法检测到的 肿瘤细胞。这些经过基因改造的T细胞随后被转移回患者体内。目前CAR-T细胞已成功用于治疗B细胞淋巴瘤等疾病,其中B细胞淋巴瘤是一种淋巴系统的恶性疾病。如今,Kastenmueller团队与Hudecek教授一起正计划对CAR-T细胞进行改进以提高患者的生存率,从而提高治疗效率。
参考资料:
Marco A. Ataide et al. BATF3 programs CD8+ T cell memory. Nature Immunology, 2020,doi:10.1038/s41590-020-0786-2

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