首批鼓励研发申报儿童药摸底

5月31日，国家卫计委等部门发布《关于印发首批鼓励研发申报儿童药品清单的通知》，清单中列出苯海索等32种药品的剂型、规格，鼓励生产企业研发申报，以促进儿童用药的研发创制。笔者针对清单中32种药品的上市情况进行统计分析，以方便广大生产企业了解情况，选择研发策略。

总体情况：目前多数品规未在国内申报，占总数的62.5%

清单中32种药品的剂型集中在注射剂、口服溶液、口服混悬液等3种儿童适宜剂型（见图1），占总数的78.12%。实际上，口服酏剂、糖浆剂也属于口服液体制剂的范畴。口服液体制剂具有“剂量准确、服用方便、依从性好”等优点，因此，在儿童药品的研发过程中对于口服药品可以考虑口服液体制剂的开发。
从清单中品规的上市情况来看，目前多数品规尚无申报，占总数的62.5%（见图2）。
为了解这些品种的国内外市场情况，笔者检索了美国药师协会（American Pharmacists Association）视为官方用药参考指南的《美国儿科剂型手册》（第21版）（Pediatric & Neonatal Dosage Handbook with International Trade Names Index）和FDA官网数据库，以及国内儿童用药主要参考《国家处方集·儿童版2013》，并辅助查找CFDA官网数据库，以了解这32个品种在美国和我国儿科临床的使用情况、生产厂家信息以及获得国内批准文号的情况。
通过检索发现，清单中32种药品有25种在国内和美国均有上市；水合氯醛、双氢睾酮注射剂和凝胶等2个通用名3个剂型品种在我国和美国均无上市信息；苯丙酸氮芥等4种药品仅在美国有上市药品，国内暂无已上市的同通用名药品。
按照药理作用进行分类，32种药品主要集中在神经系统与精神类疾病用药、心血管系统疾病用药领域，共占50%（见图3）。

中美共有品种：共涉及25种药品

【指引】改剂型是研发重点之一，尤其是参考国外儿童药将现有成人药品研发成适合儿童使用的剂型和规格。

在25个中美均有上市的品种中，地高辛、肾上腺素、碳酸氢钠等3个品种的清单推荐剂型已有上市，只是规格与清单中不一致。
在中美均有上市的25个品种中，有4个品种在国内属独家生产：二氮嗪、长春碱在国内只生产原料药；促皮质素的原料药和注射剂由上药第一生化独家生产；多粘菌素E、硫酸长春碱注射液均为进口制剂（见表1）。
除上述4个独家生产品种外，其他21个品种都是有3个及以上多个企业生产的双信封品种，其中有9个品种国内制剂批准文号已经超过100个。批准文号最多的利福平，有批准文号721个，包括片剂、胶囊剂、注射剂、滴眼液、乳膏、软胶囊等剂型，但尚无清单推荐的口服混悬液。
从25个品种已上市剂型来看，中国共有54个药品（不考虑规格），美国共有59种，品种和剂型均一致的有32种，占国内已上市药品（不考虑规格）总数的59.26%。按照清单上剂型来看，17个药品的清单上所列剂型在美国已经上市，包括：苯海索口服酏剂、苯妥英钠注射剂、地高辛注射剂、呋塞米口服溶液、氟哌啶醇口服溶液、劳拉西泮注射剂、尼莫地平口服溶液、普萘洛尔口服溶液、肾上腺素注射剂、碳酸氢钠注射剂、二氮嗪口服溶液、长春碱注射剂、巯嘌呤口服混悬液、左乙拉西坦注射剂、异烟肼糖浆剂、柳氮磺吡啶、促皮质素注射剂，占共有药品的68%。
在国内，普萘洛尔、地高辛等药品已经在成人身上应用多年，安全性和有效性都值得认可，却没有儿童的适宜剂型。可见，儿童药品改剂型是研发的重点之一，尤其是将现有成人药品研发成适合儿童使用的剂型和规格，参考国外儿童用药品的剂型和规格，可以为生产企业研发儿童药品提供参考。
值得注意的是，2016年1月29日，国家药品审评中心公布第一批优先审评儿童药品，其中就包括武汉科福新药有限责任公司的盐酸普萘洛尔口服溶液（0.5136g：120ml/瓶），与清单中的普萘洛尔口服溶液（1mg/ml）仅规格不同。

美国特有品种：共4种药品

【指引】了解国外儿科专用药品临床试验和相关专利信息，进行国产仿制药开发。
有4种药品虽然在《国家处方集·儿童卷》中未列出，但美国儿科剂型手册已经对儿童使用进行了介绍（见表2）。其中，FDA于2015年1月批准了重组人甲状旁腺激素上市，该药适应症为辅助有甲状旁腺功能减退症患者对钙和维生素D吸收，控制低钙血症。
国内有重庆富进生物医药有限公司注册申报，但尚未被批准。目前双鹭药业正在研发，用于治疗骨质疏松症。由此可见，参考国外儿科用药品，尤其是疗效好、安全性高的儿科专用药品，了解临床试验和相关的专利信息，进行国产仿制药的开发，也是生产企业进行儿童适宜剂型药品研发的方向之一。

中美均未上市品种：涉及2个通用名3个剂型品种

水合氯醛和双氢睾酮（注射剂和凝胶）在我国和美国均无上市。水合氯醛具有镇静催眠作用，但由于临床试验数据不足可能存在风险而未被FDA和欧盟批准，但在加拿大有上市，国内医疗机构也有自制制剂，但无上市产品。双氢睾酮是一种雄性激素，用来促进男性第二性征的发育，国内曾有贵阳新天药业有限公司申报过原料药和凝胶，但尚未被批准；美国虽无双氢睾酮，但已有睾酮的注射剂和凝胶，与双氢睾酮的疗效类似。

给儿童药研发企业的建议
5月18日，国家卫计委等6部委发布《关于加强儿童医疗卫生服务改革与发展的意见》，旨在推动儿童医疗卫生服务体系发展。目前全国约有儿童2.2亿人，儿童用药市场非常庞大。然而，儿童临床试验难开展等问题造成我国儿童专科用药发展缓慢。
此次首批儿童用药鼓励研发清单的发布是国内首次以清单形式鼓励儿童药品研发生产的政策，无疑是一个进步。在国内儿童药品适宜剂型缺乏的环境下，鼓励适宜剂型的开发，有利于保障儿童用药的可获得性。针对儿童用药研发，生产企业可以重点把握以下几点：
一是针对临床发展成熟、安全性和有效性高的成人用药，对比国外儿童用药，通过改良剂型和规格，研发更加适合儿童使用的剂型和规格。
二是针对国内医疗机构为方便儿科使用而自制的医院制剂，企业可以考虑进行进一步研发生产上市，该类制剂一般治疗效果好，但生产量少、成本较高。
三是针对国外已经上市而国内没有的儿童用优质原研药、特效药，抓紧时间抢仿上市。