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美迪西PROTAC药物发现研究平台

2021-04-30

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关注美迪西Medicilon公众号，在主页聊天框回复“实验报告”，即可查看“某目标蛋白PROTAC-POI体外筛选”的详细实验报告！

美迪西PROTAC药物发现研究平台

PROTAC技术作用机制独特

PROTAC技术作用机制

1.PROTAC分子通过其一端的靶蛋白配体（POI Ligand）特异性识别并结合靶蛋白，通过其另一端的E3泛素连接酶配体（E3 Ligase Ligand）特异性识别并结合E3 Ligase；
2.形成P O I - P R O T A C - E 3ligase三元复合体；
3.在此三元复合体中，靶蛋白POI被E3 ligase泛素化修饰，泛素化修饰了的POI随后被蛋白酶体识别并降解，由此抑制靶蛋白的功能

PROTAC技术在药物研发方面的优势

改变靶点的“不可成药性”（undruggable）

PROTAC的作用分子机制是通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白，并非通过竞争结合以封闭靶蛋白功能区而发挥蛋白功能抑制作用，因此PROTAC对靶蛋白识别结合区不一定非得是活性区，结合力也不一定必须是高亲和力；这使得一些缺乏高亲和力小分子结合的“不可成药性”靶蛋白变成“可成药性”;

高效性

传统小分子抑制剂通过竞争结合靶蛋白活性功能域而抑制靶蛋白功能，所需小分子的量往往较大；而PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白以解除靶蛋白功能，故具有可循环使用性、用量低和高效性的特点。

无免疫原性

与抗体药物相比，PROTAC不会引发抗药抗体产生。

综上，PROTAC已成为药物研发领域的新兴利器，在国内外备受科研单位及药企所追捧。

美迪西PROTAC技术服务介绍

靶标蛋白PROTAC-POI的设计合成

美迪西汇总了当前流行的热门POI配体，不同组织类型的E3ligase配体，并且建立了含数百种连接分子的linker库。

此外，美迪西成熟的计算机辅助药物设计技术平台，大大提高PROTAC-POI的设计合成质量。

PROTAC-POI的体外筛选

HEK 293T稳转株细胞（POI-EGFP）高通量筛选

利用基因敲入技术构建的“内源蛋白-EGFP”293T稳转株细胞，对PROTAC分子进行高通量筛选，计算DC50。

Percentage reduction in POI-EGFP fusion protein level

Percentage reduction in POI-EGFP fusion protein level

Western Blot（WB）

通过WB实验检测初筛到的PROTAC分子对靶标蛋白的降解能力，分析DC50值。

Fig. 2 Western Blot Images showing POI degradation by PROTAC-POI

Fig. 2 Western Blot Images showing POI degradation by PROTAC-POI

细胞毒性实验（CCK-8或CTG法）

检测上述筛选到PROTC-POI对癌细胞增殖抑制能力，分析IC50值。

机制检测

a. 检测PROTAC是否通过E3 CRBN对靶蛋白进行降解。

Fig. 2 Western Blot Images showing POI degradation by PROTAC-POI

Fig. 2 Western Blot Images showing POI degradation by PROTAC-POI

b. 特异性检测：通过利用LC-MS/MS进行蛋白组学分析，确定PROTAC降解蛋白的特异性；利用KINOMEscan分析PROTAC对激酶结合的特异性。

Proteasome system mediates PROTAC-POI-induced POI Degradation

Proteasome system mediates PROTAC-POI-induced POI Degradation

肿瘤细胞的增殖抑制效应

利用CCK-8或CTG法，检测PROTAC对肿瘤细胞的增殖抑制效果。

Proliferation inhibition effects of POI in the indicated cell lines at 120 h after treatment

Proliferation inhibition effects of POI in the indicated cell lines at 120 h after treatment

PROTAC-POI的动物体内药效筛选

CDX小鼠肿瘤模型

将相应癌种细胞系移植到裸鼠或NSG小鼠体内，建立皮下瘤或原位瘤模型，通过口服、灌胃或静脉给药，检测体外筛到的PROTAC-POI对鼠体内肿瘤生长的抑制效果。

CDX小鼠肿瘤模型

PDX小鼠肿瘤模型

将肿瘤组织以组织块的形式移植到NSG小鼠体内，这些肿瘤组织在NSG小鼠体内保持了原始肿瘤的生物学特征，与临床特征相似度更高。利用PDX小鼠模型检测PROTAC-POI对体内肿瘤生长的抑制效果。

PDX小鼠肿瘤模型

PK/PD研究、药学分析、药物代谢动力学研究和安全性评价

对动物体内药效检测筛选得到的理想的PROTAC-POI进行PK/PD研究、药学分析、药物代谢动力学研究和安全性评价，并汇总实验结果和材料进行IND申报，以助力客户加快PROTAC-POI药物的研发进程。

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PROTAC分子小分子抑制剂靶标蛋白PROTAC-POI

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