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Science:“癌王”胰腺癌终于出现了治疗新曙光

作者:medicilon   上传日期:2021-01-04  阅读次数:

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家进行的一项新研究显示,在许多胰腺肿瘤的发展中经常发生的DNA突变似乎使这些癌症易受称为PARP抑制剂的现有药物的攻击。
该发现近日发表在了《科学进展》上。研究表明,在最常见的胰腺肿瘤类型中,多达三分之二的患者病例在肿瘤细胞中缺失了该基因的一个拷贝。宾夕法尼亚大学的科学家发现,尽管这种删除似乎有助于肿瘤生长,但肿瘤细胞中MYBBP1A剩余拷贝的丢失却具有相反的作用,从而大大降低了细胞的生长。

Science:“癌王”胰腺癌终于出现了治疗新曙光

该小组通过在胰腺癌细胞和小鼠模型中进行的实验证明,他们可以利用称为PARP1抑制剂的现有药物中的某些成员来利用此漏洞,这种药物可以在MYBBP1A蛋白的水平已经很低时使其失活。目前,PARP1抑制剂主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌。
细胞与发育学教授肯尼斯·扎雷特(Kenneth Zaret)博士表示,某种类型的DNA缺失在胰腺癌中经常发生,他们在细胞和动物实验中发现,这种DNA缺失使这些癌症对已有药物有选择性的敏感性。这是一个令人振奋的发现,因为目前没有针对胰腺癌的高效治疗方法;而且,该方法原则上可以用于寻找其他具有DNA缺失特征的癌症的新治疗方法。

胰头癌和囊腺癌具有iv对比度的轴向CT图像(图片来源:Science)

胰头癌和囊腺癌具有iv对比度的轴向CT图像(图片来源:Science)

美国癌症协会估计,每年在美国有将近 60,000 人被诊断患有胰腺癌,其中近 50,000 人死于这些癌症。胰腺癌的治愈率非常低,主要是因为这些癌症往往仅在晚期开始在体内扩散时才被发现,并且对化学疗法和其他疗法具有相对的抵抗力,因此迫切需要更好的胰腺癌治疗方法。
胰腺癌、胰管腺癌或 PDAC 是最常见的形式,通常具有部分删除 17 号染色体的特征。人类细胞具有 22 对染色体以及X和Y性染色体。在 PDAC 中丢失了第 17 号染色体一个拷贝的一部分,意味着位于该染色体上的许多基因仅剩下一个拷贝,因此这些基因编码的蛋白质水平降低了。这最终会促进受影响的癌细胞的生长,部分原因是受影响的蛋白质之一是肿瘤抑制物 P53,它通常可作为强大的故障安全开关,防止细胞过度分裂。
Zaret实验室的美国胃肠病学博士后研究员 Antony Hsieh 博士在研究期间想知道,这些 17 号染色体缺失中其他基因的丢失是否会使 PDAC 细胞变得脆弱,从而可以利用未来或现有的药物进行开发。他最终选择了 MYBBP1A。
Hsieh及其同事发现,在缺失 17号 染色体的 PDAC 细胞中,MYBBP1A 的一个拷贝丢失,使细胞更加癌变,从而增加了 P53 部分丢失的促生长作用。另一方面,科学家发现,使用基因工程技术使 MYBBP1A 的其余拷贝失活,有效地阻滞了 PDAC 细胞癌性生长的刹车。
通过回顾生物学文献并进行自己的实验,科学家还发现 MYBBP1A 蛋白作用于细胞核 DNA 上,以促进生长基因的活性,并与称为 PARP1 蛋白的蛋白紧密相互作用。这暗示了治疗的机会,因为研究人员最近开发了一种称为 PARP1 抑制剂的抗癌药物。
PARP1 抑制剂被批准用于治疗乳腺癌和卵巢癌,其作用机理与 MYBBP1A 无关。但是,某些 PARP1 抑制剂似乎是通过将 PARP1 蛋白捕获在细胞核中卷曲的 DNA上而部分起作用的。正如 Penn Medicine 小组发现的那样,以这种方式捕获PARP1 的 PARP1 抑制剂(即药物 olaparib 和 niraparib)从染色体上排出了残留量的 MYBBP1A 蛋白,从而破坏了其在细胞核中的生长促进功能。在具有两个 MYBBP1A 基因的工作拷贝和充足的 MYBBP1A 蛋白供应的细胞中,这些药物似乎无效。但是在丢失了一份 MYBBP1A 拷贝的 PDAC 细胞中,这些药物具有终止生长的作用,例如完全敲除 MYBBP1A 基因。
该团队在使用 PDAC 细胞的实验皿实验中证明了这一点,并表明,在移植了缺少一个MYBBP1A 拷贝的人 PDAC 细胞的小鼠中,用 olaparib 治疗小鼠的肿瘤要比未经治疗的未经移植的小鼠小得多。
结果表明,奥拉帕尼和尼拉帕利布可能对成千上万例胰腺肿瘤细胞仅含有一份MYBBP1A 的患者具有实质性益处研究人员希望这些发现可以鼓励其他人将癌症中遗传物质的损失视为开发针对这些癌症的新策略的机会。
研究人员将通过进一步的临床前实验以及进行 PARP1 抑制剂在选定的胰腺癌患者中的临床试验,以加快其 PARP1 抑制剂策略的开发。作为这项工作的一部分,科学家们正在与医学博士 Kojo Elenitoba-Johnson ,宾夕法尼亚大学医学博士 Peter C. Nowell 教授以及宾夕法尼亚州个性化诊断中心主任合作,开发一种能够揭示胰腺癌患者何时患病的诊断测试。

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