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【Nature】无惧细菌耐药性的新型抗生素诞生了！

2020-12-29

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Wistar研究所的科学家发现了一种新型化合物，该化合物可以将直接杀灭泛耐药细菌病原体的抗生素快速的与免疫反应相结合，以对抗抗菌素的耐药性（AMR），这项研究近日发表在《Nature》上。

Nature：无惧细菌耐药性的新型抗生素诞生了！

世界卫生组织（WHO）宣布AMR已成为全球危害人类十大公共威胁之一。据预测，到2050年，抗药性感染每年可能将夺去1000万人的生命，并给全球经济造成上百万亿美元的负担。对所有可用抗生素都具有抗药性的细菌的数目正在增加，并且正在开发中的新药也很少，因此迫切需要用于预防公共卫生危机的新型抗生素。研究人员采取了一种创新的，双管齐下的策略来开发新的分子，这些分子可以杀死难以治疗的感染，同时增强自然宿主的免疫反应。

细菌图像

细菌图像图片提供：Wistar Institute

现有抗生素具有靶向细菌的基本功能，包括核酸和蛋白质合成，细胞膜的构建以及代谢途径。但是，细菌可以通过使抗生素所针对的细菌靶位基因突变，灭活药物或将其泵出而获得耐药性。研究人员认为利用免疫系统同时攻击两个不同方面的细菌会使它们很难产生抗药性。

荧光显微镜染色显示了DAIA处理对细菌活力的影响

荧光显微镜染色显示了DAIA处理对细菌活力的影响图片提供：Wistar Institute

研究人员们一直专注于探索对大多数细菌必不可少但在人类中却不存在的代谢途径，使其成为开发抗生素的理想靶标。该途径称为甲基D-赤藓糖醇磷酸酯（MEP）或非甲羟戊酸途径，负责类异戊二烯的生物合成，类异戊二烯是大多数致病细菌中细胞存活所需的分子。该实验室研究主要专注于异戊二烯生物合成中必不可少的IspH酶，目的是阻断这种途径并杀死微生物。

研究人员使用计算机建模方法筛选了数百万种化合物与酶结合的能力，并选择了抑制IspH功能最有效的化合物作为药物开发的起点。由于先前可用的IspH抑制剂无法穿透细菌细胞壁，因此多位资深科学家共同合作，鉴定并合成了能够进入细菌内部的抑制剂分子的新IspH。

该团队证明，在体外对包括抗生素在内的多种耐药性细菌的临床分离株进行体外测试时，IspH抑制剂比目前同类最佳抗生素对免疫系统的杀伤活性和特异性更高。在革兰氏阴性细菌感染的临床前模型中，IspH抑制剂的杀菌作用优于传统的泛抗生素，并且显示所有测试的化合物对人类细胞无毒害作用。

免疫激活是DAIA策略的第二道攻击线。我们相信，这种创新的DAIA策略可能代表着世界上对抗AMR的潜在里程碑，在抗生素的直接杀伤能力和免疫系统的自然力量之间产生协同作用。

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细菌耐药性计算机建模方法 IspH抑制剂 DAIA策略

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