小核酸药物制剂临床前研究难点Q&A

小核酸药物以其高度靶向性和特异性，精准作用于致病基因或其表达产物，为遗传性疾病、某些癌症、病毒感染等传统药物难以攻克的疾病开辟了新的治疗路径。不过，研发过程中诸如稳定性差、易被核酸酶降解、细胞摄取效率低等问题，却在很大程度上限制了其临床应用。因此，在药物研发中制剂技术成为小核酸药物能否成功转化为有效药物的关键环节之一。

美迪西在小核酸药物制剂开发中，是如何逐一攻克这些难题的？对于小核酸新药研发，又有哪些新的展望和尝试呢？接下来的内容将为您揭晓答案。

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1、mRNA药物申报属于化药还是生物药范畴？

回答：核酸药物的申报分类主要取决于其合成工艺，需要观察生产是否依赖生物活性成分或生物反应过程，还是直接通过化学工艺合成？如果通过化学工艺合成，那按照化学药的申报。具体来说，mRNA其分子量大（通常含数百至数千个碱基），通过纯粹化学工艺合成的难度极高，且无法满足质量可控性要求。实际生产中，mRNA 药物需借助体外酶促反应体系, 整个过程依赖生物活性酶，产品质量控制与生物药相似。因此，从申报角度来看，mRNA药物更倾向于被归类为生物药范畴。

2、除了已经上市的递送系统，你觉得还有那些递送系统后续有望成功应用于核酸药物？

回答： 除了现有的递送系统，我认为抗体偶联和抗体片段偶联是很有潜力的递送系统。目前，许多核酸药物的递送系统，如LNP，主要是被动靶向，是肝内靶向，CalNAc靶向系统，虽然在肝靶向方面表现出色，但在突破肝外靶向方面存在困难。相比之下，抗体和抗体片段的偶联系统能够实现更精准的靶向，不仅可以递送到肝脏，还可以递送到其他器官，如肺部或中枢神经系统。这种针对性的递送方式可以显著提高药物的疗效和安全性。此外，LNP本身的PEG脂质的靶向修饰也是未来有应用前景的方向。通过这些技术，可以进一步优化LNP的递送效率和靶向能力。

3、现有的小核酸上市药物好像都是注射给药，有无可能其他方式给药？

回答：目前，已上市的小核酸药物大多采用注射给药方式。但这并不意味着其他给药方式没有潜力，比如美迪西的吸入给药平台，就一直在探索拓宽小核酸药物的给药路径，而吸入给药本身对核酸药物而言，也是极具可行性的方向；此外，口服给药在未来也不是没有可能。比如蛋白类药物的给药发展 —— 过去大家普遍认为蛋白药物难以口服，但如今已有显著突破：胰岛素的口服制剂已进入临床研究阶段，GLP-1 类肽类药物更已实现口服给药上市。

4、siRNA毒理批的杂质种类无法进行确定，临床批次与毒理批相比，相对保留时间也略有不同，是否可以？或是只考虑纯度就可以？

回答：不可以。因为相对保留时间不同，可能意味着杂质的化学性质、结构等方面存在差异，仅靠纯度无法全面评估杂质情况。如果毒理批不能准确覆盖临床批的杂质情况，那么基于毒理批得出的安全性结论就可能不准确。

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