破解转化难题——糖尿病足溃疡研究

2025-11-14

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前言

糖尿病足溃疡(Diabetic foot ulcer,DFU)是一个严重的全球性健康问题，影响多达15-25%的糖尿病患者。在某些情况下，这种疾病会导致并发症，包括慢性感染、伤口愈合延迟，严重时甚至导致截肢。这些并发症不仅限制患者的日常活动能力，还带来沉重的经济负担。据国际糖尿病联盟（IDF）预测，到2045年，全球糖尿病患病人数将增至7亿。

糖尿病足溃疡介绍

糖尿病（‌Diabetes mellitus,DM）是一种由胰岛素缺乏或分泌不足引起的代谢紊乱性疾病，其特征为血糖水平失控性升高。遗传、不良饮食习惯、睡眠呼吸暂停、肥胖、生活方式及职业因素均在糖尿病的发生与发展中起重要作用。

糖尿病足溃疡是糖尿病常见且难治的慢性并发症之一，其发病机制复杂多元。根据主要病因，糖尿病足溃疡可分为缺血性、感染性和神经性三类。目前临床常用的治疗手段包括清创、抗感染、血运重建和高压氧治疗等。这些方法虽可促进血管生成、改善神经功能或减轻炎症反应，从而加速溃疡愈合，但仍无法有效预防溃疡复发，部分患者甚至最终需接受截肢。

随着代谢组学、蛋白质组学和单细胞测序等新技术的不断发展，糖尿病足溃疡的治疗策略正迎来新的突破。临床前研究通过建立糖尿病足溃疡动物模型，在揭示发病机制及评估治疗效果方面发挥了关键作用，为临床转化提供了重要依据。

糖尿病足溃疡发病机制

糖尿病足溃疡的发病机制是建立糖尿病足溃疡动物模型的关键突破点。持续高血糖是糖尿病足溃疡最基本的病理因素。高血糖导致神经功能障碍，从而引发神经源性糖尿病足溃疡。高血糖还可诱发足部周围动脉改变，导致缺血，增加缺血性糖尿病足溃疡的风险。此外，如足部长期受压、外伤损伤皮肤、不良卫生习惯导致感染等，也可能发生糖尿病足溃疡。

神经病变、血管病变和感染是糖尿病足溃疡的主要病理机制。感觉神经、运动神经和自主神经功能减弱可能导致夏科氏足和皮肤营养不良。此外，动脉狭窄和血脂异常也可能导致糖尿病足溃疡。创伤引起的感染等外部诱因会加速糖尿病足溃疡的发展。

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糖尿病足溃疡发病机制^[1]

糖尿病足溃疡修复机制

伤口修复是一个高度复杂的生物过程，主要包括炎症反应、细胞增殖及组织重塑等多个阶段，这些阶段受到严格调控。

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糖尿病足溃疡修复过程^[1]

糖尿病足溃疡的愈合过程涉及多种细胞与因子在不同阶段的参与和交互作用。由此可见，人类糖尿病足溃疡的发病机制及其伤口愈合过程具有高度复杂性。针对不同的病理基础，需建立相应的临床前动物模型以深入探索其机制。此外，临床前糖尿病足溃疡模型在新药研发中发挥着关键作用。根据具体科学问题选择合适的动物模型，对推动研究成果向临床应用转化具有重要意义。

糖尿病动物模型

研究糖尿病足溃疡动物模型，首先应建立糖尿病动物模型。目前制备糖尿病动物模型的方法主要有自发诱变动物模型和诱导动物模型。自发诱变动物模型主要包括ob/ob小鼠模型、db/db小鼠模型和非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型；诱导动物模型包括高脂饮食诱导、链脲佐菌素（STZ）诱导、四氮唑啉诱导以及高脂饮食联合STZ或四氮唑啉诱导。

大鼠和小鼠是常用的动物模型，但大型动物（例如狗或猪）也已被研究。随着基因编辑技术的出现，基因敲除啮齿动物已成为分析特定基因功能的有力工具。此外，由于大型动物模型成本高昂，基因编辑技术在啮齿动物中得到广泛应用，例如db/db糖尿病小鼠模型。因此，啮齿动物是目前探索糖尿病足溃疡发病机制和治疗的重要工具。

糖尿病足溃疡动物模型

尽管利用人体供体组织进行研究对于深入理解糖尿病足溃疡的发病机制和优化临床治疗策略具有重要价值，但由于此类组织来源稀缺，且疾病本身的复杂病理机制尚未完全明确。动物模型的建立为克服这些困难提供了有效途径，很大程度上提高了临床转化的成功率。

组织修复过程在所有多细胞生物中均普遍存在。这一共性为利用动物模型探索伤口愈合的分子与细胞机制提供了基础。临床前动物模型是实现临床转化的首要关键环节。目前，多种糖尿病足溃疡临床前模型已被广泛应用于不同治疗策略的开发和评价。因此，模型的选择应紧密结合研究方法的应用以及具体问题的需求。

模拟临床症状的糖尿病溃疡动物模型——美迪西糖尿病足药效学模型

❖实验动物：db/db小鼠
❖实验分组：对照组，模型组，阳性药硫辛酸组，阳性药七叶皂苷组
❖实验方法：小鼠适应性饲养后，异氟烷麻醉保留自主呼吸，俯卧位固定，待角膜反射消失后，手术剪在左后肢背部剪除全层皮肤，深达筋膜层，形成直径约6mm的圆形切割伤创面，造成皮肤溃疡模型。
❖考察指标：痛阈（机械痛，热痛），伤口愈合，足容积。

糖尿病足药效学模型—足容积

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糖尿病足药效学模型—疼痛丧失

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糖尿病足药效学模型—痛觉丧失

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总结

过去几十年中，糖尿病足溃疡的临床前研究取得了显著进展，深化了对发病机制的认识并推动了治疗策略的开发。展望未来，糖尿病足溃疡研究的关键在于推动模型构建从“模拟疾病”向“再现人体微环境”深化。随着多组学技术、类器官模型等快速发展，未来有望构建出更系统反映糖尿病足溃疡病理特征及愈合动态的下一代模型。此外，借助AI辅助的多模型整合分析，可进一步提升临床前研究的预测价值及转化效率，推动糖尿病足溃疡的精准治疗！

参考文献

[1] Yuqing Du, et al. Preclinical study of diabetic foot ulcers: From pathogenesis to vivo/vitro models and clinical therapeutic transformation. Int Wound J. 2023 Dec;20(10):4394-4409.doi: 10.1111/iwj.14311.
[2] Mark Grevsen Martinet, et al. The landscape of biofilm models for phage therapy: mimicking biofilms in diabetic foot ulcers using 3D models. Front Microbiol. 2025 Feb 24:16:1553979.doi: 10.3389/fmicb.2025.1553979.
[3]Arokia Vijaya Anand Mariadoss, et al. Diabetes mellitus and diabetic foot ulcer: Etiology, biochemical and molecular based treatment strategies via gene and nanotherapy. Biomed Pharmacother. 2022 Jul:151:113134.doi: 10.1016/j.biopha.2022.113134.