国内外抗肿瘤领域研发热点对比：非EGFR靶向药即将绽放

靶向药无疑是目前抗肿瘤药研发的热点。所谓分子靶向治疗指的是针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性作用的治疗方法。2017年国内已上市的靶向药有：勃林格殷格翰的第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂马来酸阿法替尼片，阿斯利康的第三代EGFR-TKI且能够有效作用于EGFRm(TKI敏感性相关突变)和EGFR T790M突变阳性(TKI耐药性相关突变)的EGFR甲磺酸奥希替尼片，诺华的JAK2抑制剂磷酸芦可替尼片，拜耳作用于血管生成(VEGFR1-3、TIE2)、基质(PDGFR-b、FGFR)、肿瘤形成(KIT、PDGFR和RET)和肿瘤免疫反应(CSF1R)多个靶点的瑞戈非尼片和罗氏的BRAF抑制剂维莫非尼片。那么，目前国内企业比较热衷的靶向药有什么特征？与国际靶向药研发热点有何不同？国内研发热点未来会有怎样的变化？　　

国际“多点开花”： 
热门靶点及适应症　　　　

2011年Weinberg总结出肿瘤10个生物学特征，分别为自给自足生长信号、抗生长信号的不敏感、抵抗细胞死亡、潜力无限的复制能力、持续的血管生成、组织浸润和转移、免疫逃逸作用、肿瘤相关炎症反应、细胞能量代谢异常、基因组不稳定和突变。如表1所示，目前国内已上市靶向药主要对应的肿瘤生物机制有自给自足的生长信号、能量代谢异常、肿瘤新生血管、肿瘤细胞死亡抵抗和免疫逃逸作用。

一个靶点通常与好几种疾病相关。如EGFR（HER1/ERBB1）对应的药品，目前已有肺癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、头颈癌等适应症获批。而一种疾病往往是多个靶点作用的结果。另外，一种靶向药也可针对不同的靶点、不同的适应症。例如凡德地尼和EGFR（HER1/ERBB1）、VEGFR、RET的机制相关。阿法替尼适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。　　　　
　

国内EGFR最热：
吉非替尼最多仿制

EGFR通路是国内靶向药较热的信号通路，2016年以来启动临床的药品对应适应症主要是非小细胞肺癌和乳腺癌。其余的通道信号与靶点在我国启动临床的产品寥寥无几，如KIT靶点，仅第一三共制药与抗癌药物开发商Plexxikon的PLX3397开展KIT突变型黑色素瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期、开放性、多中心研究研究。

贝达药业的埃克替尼已经成为国内1类非小细胞肺癌靶向新药的成功案例，贝达药业也凭着埃克替尼成功IPO。贝达药业启动BPI-15086片和BPI-7711胶囊的Ⅰ期临床试验，对应的适应症也是非小细胞肺癌。仿制药方面，吉非替尼最多企业仿制，分别为大连珍奥、江苏恒瑞、天士力帝益、科伦药业、上海创诺、正大天晴、石药集团欧意、南京优科、四川美大康华康、苏州特瑞、扬子江药业和浙江华海。企业方面，如表3所示，2016年起正大天晴、恒瑞、石药、齐鲁、科伦、东阳光和海正都各有肿瘤靶向药启动临床。口服药以酪氨酸激酶抑制剂为主，注射剂全部都是单抗类产品。正大天晴是肿瘤靶向药口服仿制药和新药布局较为全面的企业，恒瑞则是口服仿制药、新药和单抗都有所布局。

结语<<<

目前国内靶向药基本都聚焦于EGFR信号通路。虽然在国际新药研发中，单靶点新药往多适应症拓展的研究非常普遍，但目前我国启动临床的肿瘤靶点药多集中于同一适应症，如FLT3的新药第一三共株式会社AC220片、安斯泰来制药ASP2215片、石药集团中奇制药的SKLB1028胶囊更多是用于治疗基因突变阳性复发/难治急性髓系白血病。在与国际接轨与创新的双驱动下，预计EGFR信号通路以外的通路会逐步“开花”。例如近期热门的PD-1靶点，恒瑞医药的注射用SHR-1210，泰州君实生物、信达生物、哈尔滨誉衡分别启动临床的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液，都是从2016年开始启动临床。