离子通道筛选服务

2016-01-19

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离子通道广泛参与神经系统、心血管系统和内分泌系统等多种生理过程，是相关疾病药物研发中的重要药物靶点之一。

美迪西离子通道筛选服务

美迪西具有与国内外制药企业及生物技术公司开展新药研发合作的丰富经验。依托专业的药物研发团队，美迪西可为客户提供涵盖不同靶点和疾病领域的新药研发服务，服务链条覆盖活性化合物发现、靶点验证、先导化合物优化以及临床前候选药物筛选等关键环节。

离子通道筛选

服务内容与检测平台

美迪西离子通道筛选服务概览

服务类别	具体内容
筛选服务	各类离子通道靶点的初筛和复筛，以及先导化合物的发现与优化
安全性评价	药物作用靶点研究及心脏安全性评价，包括hERG等离子通道相关风险评估
检测方法	全自动膜片钳技术、实时荧光动力学检测技术等

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为什么离子通道是重要的药物靶点？

离子通道是维持机体正常生理功能的重要调节因子之一，其介导的生物电信号在心脏活动、激素分泌、细胞信号传导以及神经活动和认知功能等生理过程中发挥重要作用。离子通道相关基因的突变或功能异常可能导致神经系统、心血管系统和内分泌系统等多种疾病。因此，离子通道不仅是重要的药物靶点，也是药物安全性评价中需要重点关注的靶点之一。

然而，离子通道功能检测通常依赖于对其介导的微小膜电流进行测量。受传统技术手段限制，较低的筛选通量长期以来一直是离子通道药物发现面临的挑战之一。因此，建立高通量、高灵敏度的离子通道筛选平台，对于提高候选化合物筛选效率、加速创新药研发具有重要意义。

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常用离子通道筛选模型

常用的药物筛选模型主要包括分子水平和细胞水平的筛选模型，通过检测药物与靶点的相互作用或细胞功能变化，评价候选化合物的活性及作用机制。

分子水平的筛选模型主要包括以下三类：
受体筛选模型
酶筛选模型
离子通道筛选模型

典型离子通道筛选模型案例：
钠通道（Na⁺通道）筛选：以贝类动物毒素为例，可采用高通量筛选方法，以Na⁺通道上的特异性毒素结合位点为作用靶点，通过放射性配体竞争结合试验评价受试样品的活性。
钙通道（N型 Ca²⁺ 通道）筛选：可利用酵母双杂交等方法筛选能够干扰N型钙通道亚基之间相互作用的小分子化合物，用于发现具有潜在钙通道调节作用的新型化合物。

离子通道的五大主要功能

触发细胞内生理效应：

提高细胞内钙浓度，从而触发肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、Ca²⁺ 依赖性离子通道的开放和关闭、蛋白激酶的激活以及基因表达的调节等一系列生理效应。

决定兴奋性细胞的电活动：

在神经、肌肉等兴奋性细胞中，Na⁺ 和 Ca²⁺ 通道主要调控去极化，K⁺ 通道主要调控复极化和维持静息电位，从而决定细胞的兴奋性、不应性和传导性。

调节血管平滑肌舒缩活动：

由 K⁺、Ca²⁺、Cl^- 通道及某些非选择性阳离子通道共同参与。

参与突触传递：

同样涉及 K⁺、Na⁺、Ca²⁺、Cl^- 通道和非选择性阳离子通道的协同作用。

维持细胞正常体积：

在高渗环境中，离子通道和转运系统激活，使 Na⁺、Cl^-、有机溶液和水分进入细胞，细胞体积增大；在低渗环境中则相反，物质外流使细胞体积缩小。

离子通道研究方法：从膜片钳到光电联合检测

1. 膜片钳技术——离子通道功能研究的金标准

研究离子通道功能的直接方法之一是采用膜片钳技术，直接记录通过离子通道的膜电流或检测细胞膜电位的变化。

膜片钳技术利用玻璃微电极对细胞膜片或整个细胞的膜电位进行监测和钳制，并记录膜电流的变化。通过分析膜电流的变化，可以研究单个离子通道或多个离子通道的功能活动，进而探讨离子通道的电生理特性。

2. 分子生物学技术——基因结构与功能表达研究

分子生物学技术为离子通道的分子结构分析、基因克隆及功能表达研究提供了有力工具。对于编码离子通道亚单位的基因，可通过基因定位和克隆技术确定其在染色体上的位置；采用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）、Northern杂交等技术分析其在不同器官和组织中的表达分布；采用Western杂交等方法检测相应的基因表达产物。

3. 荧光探针钙图像分析——高通量检测细胞内钙浓度

荧光探针钙成像技术为检测细胞内游离钙离子浓度及其动态变化提供了有效手段。常用的荧光探针包括Fura-2/AM、Indo-1/AM、Fluo-3/AM和Calcium Green等，常用检测仪器包括双波长显微荧光光度计和激光扫描共聚焦显微镜等。目前，国外已有多家公司开发用于测定细胞内游离钙离子的显微荧光检测设备，国内也已研制出活细胞钙离子浓度荧光显微检测系统。