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为API合成增添绿色II:优质经济的光氧化还原反应

作者:medicilon   上传日期:2019-12-03  阅读次数:

化学反应的发生依赖于自由基中间体的生成。自由基中间体是共价键发生均裂而形成的具有不成对电子的原子或基团,而传统化学反应中共价键的断裂往往需要高温高压等极端条件或者具有有害放射性的物质来提供断裂化学键的能量,启动反应。这些方法对于后期大量的API生产合成来说,无疑是污染、危害、开支的无限放大,与可持续发展和绿色化学的宗旨相背离。
在十几年前,当科学家将光氧化还原催化剂第一次应用到化学合成当中时,一场走向绿色化学的重大一步就这样迈出了。
2008年平凡的一天,普林斯顿大学化学系的教授David MacMillan和他的博士后学生Dave Nicewicz正在讨论如何在乙醛上添一个不对称的碳-碳键。这是一个在业界被讨论已久的难题,如果找到解决它的方法将对医药化工领域等复杂有机分子的合成有着无法估量的巨大意义。在之前的试验中,他们尝试过用紫外线来成功诱导合成。但是紫外线光源价格昂贵,操作复杂,不适合广泛使用。

▲图为普林斯顿大学化学系教授David MacMillan.

在他们的相互启发之下,MacMillan从已经广泛报道的太阳能转化研究中得到灵感,利用一个家用荧光灯泡顺利的使反应进行。具体操作是,他使用了一种催化剂,联吡啶钌,这种催化剂可以吸收可见光中的能量,实现催化功能。这一创新应用使得化学合成翻开了新的篇章,使传统反应所使用的极端环境转而变得可控制而且温和。

▲光氧化还原反应与传统方法相比更加绿色,更加安全

常见的光氧化还原催化剂主要包括钌和铱的金属催化剂,还有一些有机染料。在可见光的激发下,金属催化剂中金属离子的电子转移给催化剂中的配体,形成相对存活时间长的三重激发态。这种激发态下的催化剂参与同有机分子之间的单电子的转移,诱导有机反应新共价键的生成。值得一提的是,这种激发态分子既可以作为一个强氧化剂也可以作为一个强还原剂来参与到反应当中,扩大了该种催化剂可以作用的反应类别。同时,这种金属离子和配体分子结合的形式,也给了化学家们很多修饰优化的空间,使得化学家可以有预见性的针对个别反应来对催化剂分子进行修饰。MacMillan说:“光氧化还原反应不仅仅让合成变得更快,更使以前根本不敢想的分子合成反应变为可能,而且你仅仅需要一步反应!”

▲常见的光氧化还原催化剂

然而,尽管光氧化还原催化剂蕴藏着巨大的潜力,如果想要在工业生产当中大量实践,仍然面临着一些难题。
1、 可见光强度不足。可见光中光子的通量会随着传播路径的延长和介质浓度的增大而显著降低。因此,在大型的反应釜中,激发态的光氧化还原催化剂只存在在光照强度较强的反应溶液表面,反应釜中相当大体积的反应溶液因为光照强度不足而并未开始反应。这个现象导致了大规模反应时反应时间过长且效率过低;

2、金属催化剂的合成有难度,并且当中的金属元素成本甚高,用在大规模反应的催化当中也是造价不菲。
为了提高光氧化还原反应在工业生产中的效率,缩短反应时间,针对以上两个绊脚石,无论是科学界还是工业界都兴致勃勃的优化革新方法设备。
可见光强度的问题近年来已经基本得到了解决。目前的技术采用的最新技术首先用LED取消了传统的家用可见光源,整体光强得到了提升。除此之外,将不同频率不同强度的光源整合,这样可以为每一种光氧化还原催化剂提供其所需的特定波长和强度的光。MacMillan和同事一起设计的小规模整合光源反应釜正是基于以上两点进行优化,该仪器可以在特定的波长发射最大能量的LED光束。该反应釜可以有效的缩短反应时间,并且该光源的波长变化可以覆盖8个常见光氧化还原催化剂的最适光波长。

▲光源的进化使得光强增强,频率更加多样化,提高了催化剂的催化效率

由于金属催化剂当中的稀有金属造价不菲,近年来也出现了有机光氧化还原催化剂来代替最初发现的金属催化剂。新兴的有机物催化剂在修饰和设计之后可以达到廉价,高效催化氧化还原反应的效果。
绿色化学越来越多的被应用到生产工艺当中,光氧化还原酶因其温和的反应条件和同时具备氧化还原双重身份,催生了许多新兴反应合成医药领域中重要的化合物中间体,被越来越多的企业和研究所利用。秉承着“以创新的精神研发药物,以公正的态度评价药物,以经济的视角开发药物”,美迪西这些年来大力发展新技术,将绿色化学的新兴手段融入到对客户的服务当中,利用当前热门的绿色酶化学、光氧化还原催化剂、连续性反应等等,为创新药研发公司提供优质经济的解决方案。

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