无冕之王GLP-1

他们的研究，回答了人类面对肥胖与糖尿病两大全球流行病最迫切的诉求。GLP-1药物不仅能高效安全地降糖、减重，更被证实具有心血管保护等多重益处，惠及全球数亿患者——这恰恰完美契合了诺贝尔遗嘱中“为人类带来最大福祉”的宗旨

一部“无冕之王”的百年长征

从1906年“肠促胰岛素”效应的初现端倪，到1980年代Joel Habener、Svetlana Mojsov等人鉴定出GLP-1的活性形式，再到Lotte Bjerre Knudsen在诺和诺德成功研发出长效药物司美格鲁肽……这条百年探索之路，是基础科学向临床应用转化的完美典范。

GLP-1的发现

20世纪70年代，重组DNA技术的发展为基因发现提供了新工具。Mojsov教授在洛克菲勒大学攻读研究生期间，开发了固相肽合成新方法，使其能够合成短肽激素胰高血糖素。而Habener教授团队利用鮟鱇鱼胰岛细胞文库，成功分离出编码胰高血糖素原的cDNA。序列分析显示，除了胰高血糖素，该cDNA还包含与肠促胰岛素GIP相似的序列。同期，芝加哥大学的Graeme Bell博士也从多种哺乳动物中鉴定出胰高血糖素原cDNA及其基因，证实其包含两个GLP区域：GLP-1和GLP-2，其中GLP-1在哺乳动物中高度保守。

GLP-1 的产生机制及其有益作用^[1]

GLP-1是继GIP之后于1983年发现的第二种肠促胰岛素，由胰高血糖素原基因编码，主要由肠道L细胞产生。其在人体内主要以GLP-1（7-36）活性形式存在。GLP-1通过与GLP-1受体（GLP-1R）特异性结合，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空并抑制食欲，在糖尿病治疗中发挥多重积极作用。

GLP-1的多重生理功能^[2]

GLP-1R是2型糖尿病的关键治疗靶点。GLP-1R是一种多效性偶联受体，通过与多种G蛋白偶联来调控细胞通路，最终促进血糖依赖性的胰岛素分泌。这一机制的阐明为后续药物研发奠定了坚实基础。

GLP-1R在胰腺β细胞中的信号通路^[3]

GLP-1生物活性形式的鉴定

1984年，Daniel Drucker博士加入Habener教授实验室，开展了一系列关键研究，旨在表征预测的胰高血糖素原产物及其生物活性。他的研究表明，GLP-1的生物活性形式在特定位点被截短，并且在转染的细胞中得到有效加工。随后，Drucker博士在自己的实验室继续深入探索，证明GLP-2是一种肠道生长因子，其类似物替度鲁肽最终于2012年获FDA批准，用于治疗短肠综合征。

与此同时，丹麦的Jens Holst团队正在研究肠道细胞产生的信号分子。他们开发了免疫测定法，证实胰高血糖素原在肠道中被裂解产生两种GLP，并发现截短形式的GLP-1能够刺激胰岛素分泌。后续研究进一步揭示，GLP-1还能抑制胃动力、外分泌功能以及食欲，这些发现为GLP-1激动剂在肥胖治疗中的应用奠定了基础。

当Habener团队专注于分子生物学研究时，Mojsov教授凭借其化学背景采用合成肽的方法来鉴定GLP-1的活性形式。她推测并合成了GLP-1的特定片段，并制备了相应抗体。随后，Mojsov与Drucker、Habener展开合作，利用其抗体在大鼠肠道中鉴定出GLP-1（7-37），并关键性地证明了该肽段能够刺激大鼠胰岛细胞释放胰岛素。这项突破性研究于1987年发表在《Journal of Clinical Investigation》上。

GLP-1的临床转化

1992年，GLP-1首次进入人体研究，证实其输注可诱导胰岛素分泌，对糖尿病患者和非糖尿病患者均产生抗糖尿病作用。次年，Nauck等人进一步证明，GLP-1输注可使2型糖尿病患者的血糖恢复正常。尽管GLP-1展现出显著疗效，但其半衰期过短限制了临床应用。首个获批的GLP-1RA艾塞那肽源于蜥蜴毒液中的exendin-4，其对DPP-4具有抗性，于2005年获批，最初需每日注射两次，后续开发出每周一次的长效剂型。

为克服半衰期限制，Knudsen教授领导诺和诺德团队致力于开发更稳定的GLP-1RA。她利用白蛋白可逆结合策略，合成了GLP-1的脂肪酸衍生物，成功保护GLP-1免受降解。这一努力催生了利拉鲁肽，首个适合每日一次给药的GLP-1类似物，于2009/2010年相继获EMA和FDA批准。

此后，Knudsen团队继续优化，经过数千次测试，最终研发出司美格鲁肽。该药物与白蛋白结合能力显著增强，半衰期延长约两千倍，可实现每周一次皮下注射。2017年，司美格鲁肽获FDA批准用于糖尿病治疗。令人惊喜的是，当剂量提升至2.4毫克时，其在非糖尿病肥胖人群中实现了平均15%的体重减轻，促使FDA于2021年批准其高剂量版本用于减肥适应症。

今夜，斯德哥尔摩的聚光灯虽未照亮他们，但GLP-1药物在无数患者身上创造的生命奇迹，已是这座殿堂外最闪亮的星光！

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基于GLP-1的科学突破，当前降糖策略已从单纯"控制血糖"转向"改善心血管功能"与血糖控制并重。GLP-1RA因其多重生理作用，已成为糖尿病药物研发的热点领域。

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