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Nature: 免疫细胞促进癌症转移?靶向CCDC-25或可抑制癌症的肝转移

作者:medicilon   上传日期:2020-06-16  阅读次数:

背景
肿瘤治疗是当代医药行业经久不衰的热门话题,关于肿瘤作用机制及如何抑制肿瘤的动态不断涌现。美迪西紧跟行业发展与市场要求,在肿瘤治疗,包括肿瘤免疫疗法,的研究不断完善,建立了覆盖大部分人类重大疾病的药效评价方法和体系。今天,小编用图解的方式来与大家一同关注06月11日Nature杂志中山大学孙逸仙纪念医院的科学家团队发表的文章,解释了中性粒细胞是如何帮助癌症转移这一致命过程的。

06月11日Nature杂志中山大学孙逸仙纪念医院的科学家团队发表的文章

1、中性粒细胞→NET?
中性粒细胞是人体非特异性免疫当中一种重要的免疫细胞。中性粒细胞经历一种特殊的死亡方式,将一种被称为中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap,NET)的结构挤压到周围环境中。
NET是一张以DNA为骨架,镶嵌着各种蛋白(如有毒性的酶)的网,在正常情况下非特异性的捕获并杀死入侵人体的敌人。
然而,近几年的研究发现,NET可能会通过某些方式“捕获”或“唤醒”癌细胞,从而造成癌细胞的迁移。

NET可能会通过某些方式“捕获”或“唤醒”癌细胞,从而造成癌细胞的迁移。

2、“捕获” OR “唤醒”?
试验:
为了进一步探究NET与癌细胞的关系,研究团队对544名乳腺癌患者的原发灶和转移灶进行了免疫荧光染色。染色显示,NET在乳腺癌原发灶周围非常少见,但在各种转移灶附近却有大量分布,其中肝转移灶附近数量最多。

转入小鼠模型得到相同的试验结果,且在转移发生前NET已在肝脏聚积。

转入小鼠模型得到相同的试验结果,且在转移发生前NET已在肝脏聚积。
结论:
NET并未在原发灶出现,而是在肝脏处聚积,基本否定了NET跑去原发灶唤醒癌细胞的假设。
试验:
中性粒细胞形成NET的一种关键酶——肽基精氨酸脱氨酶4(PAD4)基因敲除,让NET无法生成,那么乳腺癌和结肠癌转移到肝脏的情况就会显著减少。
结论:
NET确实在癌细胞肝转移中起到了重要作用。

NET在癌细胞肝转移中起到了重要作用

3、核心问题:NET→癌转移?
试验:
为了观察与癌细胞的结合,科学家将NET DNA添加标签,与 MDA-MB-231 肿瘤细胞膜上提取的蛋白进行结合,检测到肿瘤细胞蛋白CCDC-25与NET DNA的特异性结合,后辅以其他实验证明了这种结合。
研究团队敲除掉CCDC25这个感应器,就发现癌细胞向肝脏转移的能力受到了明显抑制。
结论:
NET DNA并非随机捕获癌细胞,而是与癌细胞的CCDC-25产生了特异性结合,且这种结合对NET促进癌转移必不可少。

NET→癌转移

NET  DNA并非随机捕获癌细胞,而是与癌细胞的CCDC-25产生了特异性结合


试验:
为了进一步探究CCDC-25的下游信号,研究人员用His标签标记CCDC-25,对Hela肿瘤细胞的裂解物进行pull down试验,找到了癌细胞中与CCDC25相互作用的蛋白质——整合素连接激酶(integrin-linked kinase, ILK),一种调节细胞迁移和增殖等过程的酶。
当ILK或其下游信号伙伴被移除,蛋白质β-parvin会失去功能,癌细胞在体内的生长和运动会严重受损,在小鼠中,肝转移会减少。
结论:
除了单纯的捕获,NET DNA与CCDC-25的结合还增强了癌细胞的侵袭行为,促进了癌症的肝转移。

除了单纯的捕获,NET DNA与CCDC-25的结合还增强了癌细胞的侵袭行为,促进了癌症的肝转移。

讨论
NET DNA促进肝转移的能力并不是乳腺癌特异性的。在结肠癌患者的肝脏转移和注射了人类结肠癌细胞的小鼠肝脏肿瘤中也观察到了NET。NET是否涉及到癌症转移到其他组织器官还有待研究。
该研究成果为抗癌药物的研发找到了新的靶点,提供了新的研发方向。CCDC-25是否能成为抑制癌症转移的靶点还需要更多后续的研究,美迪西也会持续关注该研究的进展,期待全新的抑癌方法的诞生。
参考资料:
Linbin Yanget al.DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25. Nature(2020). 1# Neutrophil ‘safety net’ causes cancer cells to metastasize and proliferate(来源:Nature)

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