美思Time｜ADC药物浪潮席卷！重磅研究数据即将公布，涉及HER3、TROP-2等靶点

HER3靶向
Patritumab Deruxtecan，关键II期试验数据公布

摘要号：OA05.03

标题：Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFR-TKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01

讲者：H.A. Yu| Department of Medicine, Medical Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York/NY/USA

口头报告时间：September 10, 2023 at 3:02 PM UTC +8，10m

背景介绍

HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan，U3-1402）是一种新型的HER3靶向ADC药物，由一个全人源化HER3单抗，通过稳定的四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂的有效载荷相连。

这项开放标签试验随机纳入了既往接受过EGRF-TKI和铂类化疗的晚期EGRF突变NSCLC患者，并分别接受两种剂量方案：推荐剂量组（5.6mg/kg IV Q3W）或剂量递增组（3.2-4.8-6.4 mg/kg）。

推荐剂量组入组已达目标，而基于I期数据的效益-风险评估，剂量递增组的入组提前停止。

本试验的主要终点是根据 RECIST 1.1 版通过盲法独立中心审查 （BICR）确认的客观缓解率（ORR）。

ERTHENA-Lung01 II期试验数据公布

5.6 mg/kg组中，共225例患者接受了HER3-DXd给药。截至2022年11月21日，中位试验持续时间为13.1个月，范围：9.0-21.6个月；中位治疗持续时间为 5.5 个月，范围:0.7-18.2个月。

经BICR评估：cORR为28.4%；中位DOR为6.0个月；中位PFS为5.5个月；中位OS（初步）为11.9个月。

数据显示，既往接受过奥希替尼治疗的患者临床获益结果相似。此外，在不同HER3表达和多种EGFR-TKI 耐药机制中均观察到临床活性。

在基线时未经放射治疗的脑转移患者（n=30）中，经BICR确认的CNS ORR为36.7%（95% CI，19.9%-56.1%；CR: 10/30，PR: 1/30）。

与之前的观察结果一致，不良事件（AEs）可控且可耐受：10例患者（4.4%）因药物相关AEs停药，4例患者（1.8%）死亡；45.3%的患者出现≥3级药物相关 AEs；12例患者（5.3%）出现独立判定的药物相关间质性肺病（1/2级，n=9；3级，n=2；5级，n=1）。

结论

HER3-DXd的疗效具有临床意义，且该研究首次报道了在中枢神经系统（CNS）的疗效。HER3-DXd很可能成为EGFR-TKI治疗后进展或不同耐药突变患者的前景疗法。目前，针对经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者的III期试验HERTHENA-Lung02（ClinicalTrials.gov, NCT05338970）正在进行中。

TROP-2靶向
戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗，一线治疗转移性NSCLC数据公布

摘要号：OA05.04

标题：Sacituzumab Govitecan + Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Results of the EVOKE-02 Study

讲者：B.C. Cho| Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul/KR

口头报告时间：September 10, 2023 at 3:12 PM UTC +8，10m

背景介绍

以程序性死亡受体1（PD-[L]1）抑制剂为基础的治疗方案是转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的一线标准治疗方案，本次研究围绕改善疗效的联合治疗方案展开。

Sacituzumab govitecan（SG）是一种靶向TROP-2 的ADC药物，其临床显示活性且安全性可控。这项正在进行的全球开放标签、多队列、2 期 EVOKE-02 研究（NCT05186974）评估了SG + Pembrolizumab（Pembro）±铂类药物作为 mNSCLC 一线治疗效果。本次报告将解读两组不同PD-L1肿瘤比例评分（TPS）区间的患者治疗的初步结果。

本试验终点包括客观反应率（ORR；根据 RECIST v1.1）、无进展生存期、反应持续时间、疾病控制率、总生存期和安全性。

联合治疗方案：戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗±铂类药物，II期试验数据公布

试验队列分为：队列A，TPS≥50%；队列B，TPS＜50%。试验以21天为1周期，患者分别在第1天和第8天接受SG 10 mg/kg治疗，并在第1天接受Pembro 200 mg治疗。

截至2023年1月13日，共44名患者（队列A：16例；队列B：28例）入组并接受治疗。

在疗效有效的患者*（队列A：8例；队列B：18例）中，经评估，队列A的ORR为75%（5例证实PR，1例有待证实的PR），队列B的ORR为44%（7例证实PR，1例有待证实的PR）。

注*：疗效结果报告随访时间≥13.0周的疗效有价值的患者）

在安全性有效的患者**（44 例）中，突发不良事件（TEAEs）发生率为 96%（3/4级，52%）。

最常见的任意级别TEAE为腹泻（50%）、贫血（41%）、虚弱（36%）和中性粒细胞减少（32%）。导致停药的TEAE发生率为7%。此外，有3例（7%）患者因 TEAE死亡，只有1例（2%）被认为与研究治疗有关。

注**：安全性结果报告接受了≥1个剂量研究治疗的安全性有价值的患者

结论

在本次试验中，SG + Pembro的联合治疗方案在mNSCLC患者的一线治疗中显示了鼓舞人心的早期疗效，安全性可控，且与每种药物的已知安全性一致。随后，研究团队将陆续公布对更多患者和更长时间的随访结果。

B7-H3靶向
Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd；DS-7300），治疗复发性SCLC亚组的I/II期试验随访数据分析

摘要号：OA05.05

标题：Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study

讲者：M. Johnson| Sarah Cannon Research Institute, Nashville/TN/USA

口头报告时间：September 10, 2023 at 3:22 PM UTC +8，10m

背景介绍

B7同源物3（B7-H3）是一种I型跨膜蛋白，65%的小细胞肺癌（SCLC）患者体内有中度到高度的B7-H3过表达。

I-DXd 是一种新型B7-H3靶向的ADC药物，它利用了经过临床验证的Deruxtecan (DXd) 技术，结合了血液循环稳定性的连接子和强效拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷。

在ESMO 2022，研究团队曾发布了针对经多线治疗的晚期实体瘤患者的1/2期试验相关结果。本次报告将围绕接受I-DXd治疗的SCLC患者进行的中位11.7个月随访展开分析，包括反应率、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) ，并基于B7-H3表达的疗效分析。

而亚组分析主要针对1/2期试验第一部分的SCLC亚组，试验包括未经B7-H3表达筛选的经多线治疗晚期实体瘤患者。疗效和安全性分析包括接受4.8至16.0毫克/千克剂量I-DXd治疗的SCLC患者。

I-DXd治疗复发性SCLC，1/2期试验亚组随访数据公布

截至2023年1月31日，21例SCLC 患者的安全性、反应、PFS 和 OS 均可接受评估。目前还有2例患者仍在接受治疗。患者既往接受治疗的中位数为2次（范围：1-9次）；大多数曾接受含铂化疗和免疫疗法。

安全性与之前的报告一致。

截至2022年6月30日，16例患者可进行B7-H3分析评估。在所有可评估的参与者中，B7-H3的表达水平为中度至高度。研究团队未观察到最佳缓解或肿瘤缩小与B7-H3阳性或强度之间的关联趋势，仍需要更大的样本量来证实这些结果。

B7-H3相关性的最新分析结果将在大会上公布。

结论

I-DXd在经多线治疗SCLC患者中表现出了强大而持久的疗效。同时，它的耐受性和毒性也在可控范围内。目前，针对二线或三线广泛期SCLC患者的II期试验（NCT05280470）正在进行中。

TROP-2靶向
Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）联合度伐利尤单抗 ± 卡铂治疗晚期/转移性NSCLC的试验初步数据分析

摘要号：OA05.06

标题：Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04

讲者：K.P. Papadopoulos| START San Antonio, San Antonio/TX/USA

口头报告时间：September 10, 2023 at 3:32 PM UTC +8，10m

背景介绍

Dato-DXd是一种靶向TROP-2的ADC药物，其在单药治疗和与抗PD-1±铂类化疗的联合治疗中均显示出令人鼓舞的早期疗效和安全性。

TROPION-Lung04（NCT04612751）是一项针对晚期/转移性NSCLC的1b期、多中心、开放标签、剂量递增/确认和扩展研究。本次报告将对该试验的1-4队列的首批数据进行中期分析。患者接受Dato-DXd（4 mg/kg，队列1/3；6 mg/kg，队列2/4）联合度伐利尤单抗（1120 mg，所有队列）+最多4个周期的卡铂（AUC 5，队列3/4），Q3W，直至疾病进展（RECIST v1.1）或发生毒性不耐受。队列1中的患者和队列2中的1例患者接受过≥1次含铂化疗方案和抗PD-1/PD-L1治疗。

在剂量递增/确认试验中，队列1~4采用改良毒性概率间隔-2（mTPI-2）设计，由3-6名患者依次进行。

该试验的主要终点为药物安全性/耐受性，次要终点则包括研究者评估的客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR） （RECIST v1.1）。

联合治疗方案疗效可评估患者数据公布

截至2023年3月6日，试验内共38名患者疗效可评估。其中，队列4中两名患者报告了DLT（3级[G3]发热性中性粒细胞减少症1例；G3 斑丘疹和口腔炎1例，并导致第2周期延迟2周以上）。

在队列2/4中，患者肿瘤细胞的PD-L1表达情况如下：

＜1%：31.6%/42.9%、1-49%：31.6%/21.4%，和≥50%：36.8%/35.7%。

队列2/4患者治疗周期的中位数为8.0周（范围：1-16）/8.5周（范围：2-16）；31.6%/50.0%的患者在DCO时仍在接受治疗。

队列2的一线治疗患者（14 人）中，ORR为50.0%（7例确诊PR），DCR：92.9%；

队列4的一线治疗患者（13 人）中，ORR为76.9%（9例确诊PR，1例在DCO后确诊PR），DCR：92.3%。

数据显示，所有PD-L1表达水平的患者均出现了应答，且三联疗法的应答率普遍优于双联疗法。

100%/42.1%（队列2）和100%/71.4%（队列4）的患者发生了治疗突发不良事件（TEAEs；全等级/G≥3）。

最常见的TEAEs如下：队列2中的便秘（57.9%/0）、口腔炎（52.6%/10.5%）、脱发（52.6%/0）、恶心（42.1%/0）；队列 4 中的口腔炎（64.3%/7.1%）、脱发（57.1%/0）、恶心（57.1%/0）、贫血（50.0%/35.7%）。在队列 2/4 中，分别有 21.1%/21.4%和 15.8%/35.7%的患者出现导致治疗中止和 Dato-DXd 剂量减少的 TEAEs。无治疗相关死亡。

结论

Dato-DXd联合度伐利尤单抗±卡铂在晚期/转移性NSCLC患者治疗中，表现出了安全性可控及优秀的抗肿瘤活性。

总结

ADC药物已在乳腺癌等实体瘤治疗领域中逐步突破“壁垒”。期待即将在2023WCLC披露的研究数据，将“魔力子弹”攻克肺癌及其难治亚型的进展推向下一浪，实现更多肺癌患者获益。

美迪西在ADC的临床前一体化研究方案制定中与客户深入交流，科研骨干将每一个案例的特点与多年实战经验和技术积累相结合，谨慎地将优质实验方案与结果提交到客户手上。美迪西可以为客户提供ADC Payloads合成、ADC药物偶联、ADC药效学评价、ADC药代动力学评价和ADC安全性评价等服务。

截至2022年末，美迪西已成功助力12个ADC药物获批临床，并有10多个ADC项目在研。

参考资料：

2023WCLC官网公布报告摘要，链接：https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10925/Session/90

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