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某研究所发现治疗多发性骨髓瘤的治疗新靶点

作者:   上传日期:2016-08-15  阅读次数:

日前,澳大利亚沃尔特与伊丽莎霍尔医学研究所(Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research)的研究人员发现了治疗多发性骨髓瘤的治疗新靶点。他们发现,大多数骨髓瘤需要依靠MCL-1蛋白来维持细胞生存。

多发性骨髓瘤是骨髓中的浆细胞癌变引发的癌症。正常的浆细胞是免疫系统的重要成份,但是癌变的浆细胞不但起不到正常的免疫功能,还会导致贫血、骨折、感染等症状。目前,虽然有很多疗法能够缓解多发性骨髓瘤症状的发展,但是三期骨髓瘤的平均存活期也只有29个月。对于那些预后不良的骨髓癌患者来说,开发创新疗法刻不容缓。

▲核被染成紫色的浆细胞(图片来源:维基百科)

很多种肿瘤的生存依赖于BCL-2家族蛋白中的一类抑制细胞凋亡过程的蛋白,它们包括BCL-2、BCL-XL、BCL-W、A1和MCL-1。它们能够抑制那些导致细胞凋亡的蛋白(例如BAX和BAK)的功能,从而维持细胞生存。这些蛋白也因此成为治疗癌症的重要靶点。如果能够抑制这些抗凋亡蛋白的功能,就能够促使癌细胞的细胞凋亡。新近开发的称为BH3类似物的药物就是通过靶向BCL-2和及其类似蛋白,促使细胞凋亡。已有的临床试验表明,靶向BCL-2蛋白的BH3类似物对某些类型的白血病有显著疗效。

事实上,BCL-2、BCL-XL、BCL-W和MCL-1有着相似的抗凋亡功能,不同类型的肿瘤可能依靠不同种蛋白来维持它们的存活。因此,在这项发表在《Blood》期刊的研究中,研究人员希望确定抑制哪种BCL-2家族的抗凋亡蛋白对治疗多发性骨髓瘤最有效。他们用小分子抑制剂、基因编辑或者肽基抑制剂等手段在25种不同的骨髓瘤细胞系中抑制不同BCL-2家族中抗凋亡蛋白的功能或表达,然后比较细胞的存活率。

结果显示,专一抑制BCL-2的BH3类似物只能在20%的骨髓瘤细胞系中导致细胞凋亡。与之相比,抑制MCL-1蛋白的表达或者功能会导致70%的骨髓瘤细胞系产生细胞凋亡。这说明,大多数骨髓瘤是依靠MCL-1蛋白来维持细胞生存的。

文章的通讯作者表示,MCL-1作为治疗癌症的靶标已经吸引了很多人的兴趣。“不过,这些针对MCL-1的抑制剂还处于临床前阶段,”他说:“我们的研究结果表明,如果这些抑制剂通过安全性检测,那么便有充足的理由来进行临床试验,来检测它们治疗多发性骨髓瘤的有效性。” 

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