Cell综述：为何“癌症免疫疗法”只对部分人有效？

近几年，免疫检查点抑制剂在多种癌症类型中取得了惊人的治疗效果，现已成为最前沿的癌症免疫疗法之一。6月21日，Cell旗下Immunity杂志（最新影响因子24.082）发表了题为“Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors”的综述文章。

作者们总结了癌细胞自主因素、肿瘤微环境因素以及宿主相关因素如何在癌症治疗时影响免疫检查点阻断疗法，使其呈现出多样化的响应。此外，文章还讨论了免疫系统与宿主微生物群之间的互相关系能够决定癌症治疗响应的新证据。作者们提出了一个概念，即在使用免疫检查点阻断疗法之前或治疗期间调节肠道微生物可优化治疗效果。

免疫检查点疗法进展回顾

过去十年中，癌症免疫疗法前所未有的崛起和成功彻底改变了多种恶性肿瘤的临床管理。其中，免疫检查点阻断剂（Immune-Checkpoint Blockers，ICBs）是免疫疗法中最前沿的技术之一。这类疗法在多种组织学肿瘤类型中具有广泛的生物活性，且反应持久。根据目前的临床结果，免疫检查点阻断疗法中最成功的要属靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的药物。

引言中，作者们回顾了CTLA-4、PD-1/PD-L1抗体的作用机理和发展历程。截止到目前（作者统计时），FDA批准的ICBs共4个，分别为，1）ipilimumab：CTLA-4单抗，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤；2）pembrolizumab：PD-1单抗，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤以及PD-L1阳性晚期转移性非小细胞肺癌；3）nivolumab：PD-1单抗，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的晚期转移性非小细胞肺癌以及晚期（转移性）肾细胞癌；4）atezolizumab：PD-L1抗体，用于治疗对含铂化疗不响应的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

然而，尽管这类抗体对癌症治疗起到了很强的改善作用，但不可忽视的是，大多数患者未能响应ICBs，甚至因为免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的发生必须停止治疗。对于ICBs来说，虽然一些数据证实了它前所未有的实力，但截止目前的临床数据显示，ipilimumab治疗的患者响应率约为15%；而靶向PD-1/PD-L1的药物治疗的患者响应率很少超过40%，且其中有大量的部分应答。因此，有2个重要的问题需要解决：1）为什么患者响应ICBs会产生一定程度的异质性；2）ICBs如何才能将覆盖范围扩展到多数癌症患者群体中？

为何产生耐药性？

作者们认为，从某种程度上来说，通过进一步深入理解和研究肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的免疫调节机制，这些问题的答案最终会浮出水面。TME中有很多因素能够抑制ICBs的治疗活性，如Treg细胞、髓系来源抑制细胞（MDSCs）以及IDO（indole 2,3-dioxygenase）的活性；同时，一些肿瘤细胞自身因素也会影响ICBs的疗效，包括突变负荷、致瘤信号通路、PD-L1的表达以及MHC-I类分子表达下调等。

事实上，肿瘤内在的因素并不是影响免疫疗法结果的唯一因素（图1）。一些新证据表明，癌症免疫疗法还受到影响免疫系统功能的宿主相关和环境因素的影响。在这一综述中，作者们汇总了这些较少被考虑到的、有可能决定免疫检查点阻断疗法成败的肿瘤外在（tumor-extrinsic）因素。同时，鉴于一些新的发现，他们特别注意到了肠道微生物群的免疫调节潜能。

正文中，作者们以大量的文献分别从TME（第一部分）、癌细胞自发机制（第二部分）两方面解释了免疫检测阻断疗法的耐药性。具体来说，TME部分相关的内容包括免疫调节通路、Th1和 Tc1趋化因子分泌的表观遗传沉默以及I型干扰素信号的重要性；癌细胞自发机制部分介绍了致癌信号、突变状态、炎症和代谢线索等内容。

第三部分内容介绍了导致不良免疫疗法响应的宿主相关因素，如年龄、HLA分型、遗传多态性、饮食和新陈代谢以及慢性感染背景。第四部分内容中，作者们强调了肠道微生物组对成功的癌症免疫疗法的重要性，分析了肠道微生物组对ICB免疫疗法的影响，并称它们可能与免疫疗法引发的胃肠道毒性相关，未来有希望能够通过进一步研究解决这一问题（图2）。

第四部分内容（图3）汇总了改善免疫检查点阻断疗法覆盖范围的新途径。一方面，作者们介绍称，可以利用现有的治疗手段帮助扫除免疫疗法的障碍；另一方面，他们再次强调可以通过操纵微生物组扩大ICB的治疗范围；此外，文章还提出了一种称作“Oncomicrobiotics”概念。

结论

大量肿瘤或宿主相关的因素通过不同的方式组合决定了ICB抗癌疗法临床响应的异质性。近几年，科学家们通过将ICBs结合各种辅助疗法，改善其持久性、疗效等属性，以期降低这种异质性。其中，有很多途径成功了，尽管通常毒性也会随之增加。值得注意的是，操纵肠道微生物相关的成果极为引人注目。作者们还认为，饮食、益生菌或选择性抗生素的管理以及特殊菌株（oncomicrobiotics）或其产物的补充应该被考虑为一种组合策略，用以支持肠道免疫力，刺激有效的抗癌免疫监视。