BET抑制剂或成首个TNBC靶向药

年初《自然》（Nature）杂志在线发表的一项研究称，抑制bromodomain和extraterminal motif（BET）蛋白BRD4可使三阴乳腺癌（TNBC）异种移植模型肿瘤消退。

如果这个结果能够在临床上复制，那么BET抑制剂有可能成为首个用于TNBC的靶向治疗药物。与雌激素或HER2受体过度表达引起的乳腺癌相比，TNBC的治疗选择更少，通常预后更差。
研究团队还确定了乳腺癌发展成BET抑制剂耐药的几种典型机制。这些研究建议，联合疗法可预先制止耐药的产生。
根据Cortellis临床试验情报，有3个BET抑制剂在开展癌症Ⅱ期试验：MK-8628（OTX015，默沙东）、GSK-525762A（葛兰素史克）和apabetalone（Resverlogix公司）。另外，还有5个在进行Ⅰ期研究。

模型显效： 复杂的疗效机制

癌症细胞往往高度依赖于特定基因来增殖。其结果是，它们高度依赖于可以接近那些基因的翻译机制。因此，它们也特别依赖“超级增强子”（superenhancer）。
增强子是与转录因子结合的DNA区域，可增强位于其附近的基因表达。“超级增强子”简单地说，是互相靠近的一些增强子，它们可以互相协助，共同增强基因转录。
BET与这类“超级增强子”相结合，而BET抑制剂则阻断这种结合。癌症细胞对这类抑制作用特别敏感，这被称为“非癌基因成瘾”（non-oncogene addiction）现象。
这项发表在《自然》杂志的研究中，Dana-Farber癌症研究所医学和医学肿瘤学教授Kornelia Polyak和她的同事们决定测试BET抑制剂在TNBC中的作用。其原因是，这类癌症亚型往往是由癌基因Myc引发的，而另一位研究者Jay Bradner早前的研究结果表明，Myc依赖性癌症对BET抑制剂特别敏感。
在研究中，研究人员比较了不同乳腺癌亚型的细胞。结果发现，虽然BET抑制剂在所有亚型中都有一定程度的疗效，但相比激素引发的乳腺癌，三阴乳腺癌对BET抑制剂更为敏感。看来，有可能并非通过Myc起作用——机制要复杂得多。
与之相对，TNBC细胞特别依赖于BRD4。这种依赖性甚至通过耐药性的产生得以加强。

耐药性： 与其他研究相左？

哪里有靶向治疗，哪里就有耐药性。在搞清楚BET抑制剂可能成为一个潜在的有效药物后，研究团队下一步工作就是观察：肿瘤细胞在有BET抑制剂存在的情况下培养，看耐药性如何产生。
有些典型的肿瘤细胞发展成耐药的方式。细胞会对靶蛋白发生突变，使得防止或减弱细胞和靶细胞结合的药物疗效减弱。细胞也能通过其他途径发生突变，本质上是为细胞提供一个变通的方法。
虽然很多靶向治疗药物的耐药性与非靶向药物的耐药发展方式相同，但细胞对靶向药物的排斥性更大，会将药物直接阻挡在外。
一项于2015年10月发表的专门针对BET抑制剂耐药性发生的研究显示，其耐药性可通过Wnt通路向上调节。Wnt通路使得细胞发展成更多的干细胞样特征。
但是在研究中，Polyak和她的同事们发现，TNBC细胞没有通过任何通常的可能途径发展出耐药性。
他们的发现与2015年发表的那些研究结果相左。那些研究称，TNBC细胞是对BET抑制剂最敏感的亚型，比激素导致的乳腺癌亚型更容易发展成干细胞样特性。
Polyak说，造成这些差异最可能的原因是，去年发表的研究观察的是急性髓性白血病，而非乳腺癌。而且2015年的研究主要只用基因工程小鼠模型，而她的团队主要使用培养或异种移植的人体组织。
另外，BRD4与DNA结合的蛋白区域与通常的结合位点bromodomain不同。
Polyak指出，bromodomain蛋白能够独立地与染色质结合，那将是临床应用时的一个问题。
基于耐药细胞中BRD4与DNA结合的分子细节，研究团队预测，这类结合可通过酪蛋白激酶Ⅱ（CK2）抑制剂、细胞凋亡蛋白Bcl-xL抑制剂和磷酸酶PP2A的活化剂预防。他们在细胞培养物中检测他们的理论，所有3种蛋白抑制剂都与BET抑制剂协同作用，有潜力预防临床应用中发生耐药。
现在，根据这项研究的结果，一项由研究者发起的Ⅱ期研究短期内将在Dana-Farber癌症研究所开展，将评估Tensha Therapeutics的BET抑制剂TEN- 010用于TNBC患者。