美国究竟有没有开展过仿制药一致性评价？

美国究竟有没有开展过仿制药一致性评价？

中国的仿制药一致性评价已经到了如何如荼的地步，每当谈起这个场面的时候，我们就描述，4800多家制药企业、近11.4万种化学仿制药，即将迎来最残酷的生死大考。

每当谈到中国的仿制药一致性评价时，我们总忘不了举欧美日的例子，一般我们都这么描述：“美国在1971年启动生物等效性评价，历时10年，淘汰6000种药品；1975年，英国对1968年药品法出台之前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的36000种药物进行评价审查；1997年日本启动“药品品质再评价工程”，至今完成了约730个品种。”
上述内容通常用以说明我们开展仿制药一致性评价跟国际接轨。实际上，限于当时的行业背景和法规体系，FDA在70年代进行的一致性评价其实不是仿制药的一致性评价，对我国的借鉴意义也很有限。
借助“反应停”事件的契机，美国在1962年通过的《Kefauver-Harris药品修正案》才第一次规定NDA必须包含对于药物有效性的“实质性证据”，在这之前很多药品本身的有效性是说不清楚的。美国现行的仿制药开发评价模式其实是在1984年著名的《药品价格竞争与专利期补偿法案》之后才开始建立的。

美国仿制药质量曾经不保障

美国FDA是目前全球公认的最严格的药品科学监管机构。FDA的这种科学监管理念是历经百年的漫长历史，无数次的药害事件和逐步完善药品法律法规后的综合结果。
但是，上世纪初，美国上市的药品等同一般商品，并不需要证明其安全、有效，就可以在市场上销售。
1938年美国一家公司生产治疗抗炎症的磺胺糖浆中含有乙二醇（现在用于防冻剂）造成病人死亡，美国政府立即采取相应措施，当时担任美国总统的罗斯福亲自签发药品法律，要求所有上市药品必须具备安全性，如果药厂不能保证这一点，上市药品必须向FDA进行申报。
60年代初期，反应停作为治疗孕妇妊娠期的镇静剂，在欧洲上市，并同时在美国FDA申报批准。就在其向FDA申报期间，反应停出现了极其严重的药物不良反应事件。这一事件迫使FDA于1962年修改1938年药品法律法规，要求所有上市药品不仅要具有安全性，还要证明其有效性。
美国这一法规的实施，进一步奠定了新药审批的科学监管理念，为世界各国药品监管机构树立了良好的榜样。今天，我们仍然在沿用FDA制定的药品安全、有效这一科学理念。
1970年，FDA正式宣布，任何一种上市药品，如果属于原创药，必须以原创药程序（NDA）重新申报批准。
如果属于类似原创药，必须按简化原创药程序（ANDA）重新申报批准；同时要求仿制药公司必须出示生产企业符合GMP要求的证据，由此证明仿制药和原创药具有相同的疗效和安全性。FDA这一决定，彻底规范了美国医药市场杂乱无章的局面，促使美国医药市场健康、有序的发展。
1975年，FDA对仿制药的政策是：(1)所有仿制药必须申报ANDA；(2)申报者可以销售仿制药；(3)FDA不对仿制药报批给予最后答复。换言之，仿制药公司只要在FDA备案，不需要批准就可以上市销售。
随后，FDA推出了新的仿制药批准方案，即文献原创药审批（PaperNDA）。FDA可以通过科学杂志公开发表的药效学文章来评估仿制药，仿制药公司只需要提供生产工艺，标签信息和临床生物等有效性数据就可以获得仿制药批文。
FDA的新方案又受到原创药公司的诉讼，但是并没有获得成功，然而， PaperNDA的效果并不明显。

提升仿制药质量，主要靠GMP

“药品价格竞争和专利期延长”法案即大家熟悉的Waxman-Hatch法案，于1984年得到美国国会批准，形成法律条文指导FDA执法和美国医药工业按法律申报药品上市许可。TheWaxman-Hatch法令具有三层意义：(1)准许仿制药公司仿制在美国已批准上市的且已过专利保护期的药品；(2)新药拥有者可以获得由于FDA审批耽误时间的补偿；(3)从经济利益考虑，第一家仿制药公司如果能成功挑战原创药专利，这家公司可以获得180天的市场专卖权，专卖权过后，其他仿制药才可以上市销售。
Waxman-Hatch法令要求新药申请批准文号时必须向FDA提交有关专利，然后FDA将这些专利发表在FDA的橘黄色书中。
仿制药公司申报时，申请者必须提供证明以下任何一个条款：(1)原创药申请者没有向FDA呈送专利或仿制药公司没有在FDA的橘黄色书中发现任何有关专利，或(2)与仿制药有关的专利已经过期，或(3)仿制药申请者等到原创药专利过期后才开始销售仿制药，或(4)仿制药申请者没有侵犯原创药专利，或原创药专利无效。
但是，由于第一个申报仿制药的公司可以获得180的天市场专卖权，这种经济利益引发出高度的市场竞争。
Waxman-Hatch法令实施不久，一些仿制药公司怀疑FDA在审批仿制药过程中存在舞弊行为。当时，迈兰公司在1987年雇用私人侦探对一名FDA化学评审员进行跟踪，结果发现这位FDA官员与几家仿制药公司有金钱交易。
FDA同时也发现有些药厂申报资料时呈送虚假的数据，还有些药厂实际生产和申报工艺不一致。更有甚者，竟将原创药经过包衣后进行生物等效性实验，然后用于报批。
这些丑闻曝光后导致美国国会举行听证会，结果，几名FDA官员和几家仿制药公司雇员先后落网，并最终判刑，在监狱中服刑。几家仿制药公司也因此以破产而告终。
为了杜绝这种事情再次发生，更为保证公众的用药安全，FDA不但要求仿制药公司严格守法，还加大了对审批前的GMP检查工作，如果发现以下问题，将以犯罪行为追查企业：(1)签署公司文件的人员必须是该公司雇佣的员工；(1)所使用的设备和物料需要有购买和接收的证据，从而确保生产过程中使用这些设备和物料；(3)设备和清洗记录确保这些设备是用于生产临床生物等效性的样品。
这种强化机制导致许多仿制药企业将其仿制药申报资料从FDA撤回，正如中国出现的仿制药申请的撤回浪潮，撤回的原因是因为他们缺乏详细的数据和步骤来证明他们所申报的资料。
FDA及其下属仿制药审批部门在过去20多年来对仿制药报批、市场规范和科学监管做了大量的工作。而最核心的措施依然对于GMP进行严格的监管，如果GMP无法严格执行，便无法保证仿制药的疗效。