PCSK9抑制剂降脂获益8项要点

鉴于alirocumab与evolocumab可以明确的降低LDL-C，美国FDA内分泌及代谢药物咨询委员会在6月初开始考虑这类药物上市后的适应症，关于PCSK9抑制剂带来的LDL-C相关获益，医生需要谨记以下几点：

1.FDA批准这两种注射用PCSK9抑制剂是基于其明确的治疗优势：alirocumab与安慰剂相比可使LDL-C明显降低39%~62%，evolocumab使LDL-C降低47%~56%。两种药物均可使PCSK9失活，以预防LDL受体的降解，促进LDL-C的清除。

2.观察性数据发现PCSK9缺失功能性突变与心血管事件减少有关，这极大地鼓舞了PCSK9抑制剂的研发工作。

3.在临床试验中，alirocumab与evolocumab可使24%~37%患者（多数在使用他汀）的LDL-C降至25 mg/dl以下，而FDA也已开始关注这类药物在神经认知、消化道及代谢方面的不良反应。

4.PCSK9抑制剂的适用人群主要是原发性高胆固醇血症患者及混合型高血脂症患者（包括糖尿病和他汀不耐受者）。

5.FDA使用LDL-C作为他汀及依折麦布的替代终点，IMPROVE-IT试验发现在辛伐他汀基础上使用依折麦布可减少心血管事件，且不增加癌症风险，但是近期试验发现雌激素、非诺贝特、托彻普及烟酸-拉罗皮兰等降脂药虽然能够降低LDL-C，但并未减少心血管事件。

6.使用LDL-C作为替代终点的优点包括：所需研究队列较小、安全性研究所需时间较短及研究成本较低；局限性无在于法确定治疗的长期安全性，例如托彻普虽然可使LDL-C降低27%，使HDL-C降低50%以上，但也可能导致神经认知损伤及增加死亡风险。

7.PCSK9抑制剂可用于他汀不耐受患者，但应注意他汀不耐受过度诊断的情况（研究显示70%被认为他汀不耐受的患者可耐受阿托伐他汀20 mg长达24周）。

8.FDA对这两种药物的批准留有广泛的回旋余地，因为当前研究受试者为高危患者，因此还需要大型的预后试验进行验证，FDA成员认为LDL-C不能作为心血管获益的可靠重点。