模式动物服务：实验小鼠的品系分类——近交系、封闭群与突变系的特征及应用

小鼠（mouse），学名 Mus musculus，在生物分类学上隶属于脊索动物门、哺乳动物纲、啮齿目、鼠科、鼷鼠属、小家鼠种。由于其繁殖力强、饲养管理方便、遗传背景清晰、表型稳定等特点，小鼠已成为实验室中应用最为广泛的模式实验动物之一。以下是几种常用的实验小鼠品系。

A．近交系小鼠（inbred strain）

1）BALB/c小鼠

BALB/c 小鼠已分化形成多个亚系，如 BALB/cAnN、BALB/cJ、BALB/cCd 等。其基因型为 Aa***c，毛色为白色。BALB/c 小鼠乳腺癌自发发生率较低，但对多种致癌因子较为敏感，乳腺肿瘤发生率约为 10%～20%。此外，该品系还可发生一定比例的卵巢、肾上腺和肺部肿瘤以及白血病。

BALB/c 小鼠的肺癌发病率为：雌鼠约 26%，雄鼠约 29%；白血病发病率为：雌鼠约 12%，雄鼠约 10%。其血压水平在近交系小鼠中相对较高，可出现自发性高血压。老年小鼠心脏常出现一定病理改变，雌雄个体均可发生动脉硬化，几乎所有 20 月龄雄鼠均出现淀粉样变性。

在病原体易感性方面，BALB/c 小鼠对鼠伤寒沙门氏菌 C′5 型高度敏感，对麻疹病毒呈中度敏感，易发生慢性肺炎，并对放射线极度敏感。其富含网状内皮细胞的器官（如肝、脾）相对于体重所占比例较大，因此常用于单克隆抗体制备及免疫学研究。

BALB/c 小鼠繁殖性能良好，繁殖期较长，一般无明显相互攻击行为，适合群养。平均寿命报道不一：有文献记载雄鼠为 509 天、雌鼠为 561 天；亦有记载雄鼠为 648 天、雌鼠为 816 天。252 日龄时平均体重为：雄鼠约 30 g，雌鼠约 28 g。

2）C57BL 小鼠

C57BL 小鼠基因型为 aa***C，毛色为黑色。该品系对 Graffi 白血病因子较为敏感，对麻疹病毒亦较敏感，而乳腺肿瘤的自发发生率较低。其网状组织肿瘤自发发生率在雌鼠中低于 10%，雄鼠约为 4%。在老龄个体中可见垂体腺瘤的发生，老年性肾硬化亦较为常见，部分亚系存在遗传性脑积水。

C57BL 小鼠对化学致癌物诱导的敏感性较低，但在全身接受放射线照射后，淋巴瘤的发生率可高达 90%～100%。其腰椎通常为 6 个，骨骼结构存在多种变异。C57BL/He 和 C57BL/An 亚系在某些代谢酶活性方面与其他 C57BL 及 C58 品系存在差异。

该品系具有较强的穴居行为，对外界侵袭刺激的回避反应相对不敏感。在无特殊病原体（SPF）环境、并采用代乳鼠喂养条件下，其平均寿命为：雌鼠约 580 天，雄鼠约 645 天。

BALB/c小鼠

3）C3H/He小鼠

C3H 小鼠由 Strong 于 1920 年采用 Bagg 白化雌鼠与 DBA 雄鼠杂交，并经连续全同胞近交培育而成。C、CBA、CH1 和 C121 等品系亦源自该杂交组合。1930 年该品系由 Strong 转至 Andervont（An）处饲养，近交至第 35 代后，于 1941 年转至 Heston（He）处，形成 C3H/He 品系。至 1975 年，近交代数已达 135 代。

目前，C3H/He 小鼠在全球范围内被广泛应用，并分化形成多个亚系，如 C3H/HeN、C3H/HeJ 等。其基因型为 AA***c，毛色为白色。该品系 14 月龄小鼠的自发性肝癌发生率可高达 85%。自发性乳腺肿瘤发生率亦极高，繁殖雌鼠平均发生率约为 90%，其中 318 日龄繁殖雌鼠可达 100%，234 日龄繁殖雌鼠约为 67%；272 日龄繁殖雄鼠的发生率约为 84%。

C3H/He 小鼠补体活性较高。168 日龄时的平均体重为：雌鼠约 32 g，雄鼠约 34 g。

C3H/He小鼠

B、封闭群（closed colony），又称远交群（outbred stock） 

1）KM小鼠：

KM 小鼠即昆明小鼠，是我国生产量和使用量较大的远交群小鼠之一，广泛应用于药理学、毒理学等领域的研究，以及药品和生物制品的生产与检定。

1926 年，美国 Rockefeller 研究所从瑞士引入白化小鼠并培育成 Swiss 小鼠。1944 年 3 月 17 日，卫生部北京生物制品研究所汤飞凡从印度 Hoffkine 研究所引进 Swiss 小鼠，饲养于昆明中央防疫处。由于该小鼠最初引入并饲养于昆明，故命名为昆明小鼠（KM），这也是其品系名称的由来。

KM 小鼠基因库大、遗传杂合率高，国内已从 KM 小鼠远交群中培育出多个近交系品系。其被毛为白色，54 日龄性成熟，雄鼠体重约 31 g，平均日增重约 0.55 g，雌鼠平均日增重约 0.37 g。平均窝仔数为 7.25 只，断乳存活率约为 82.15%，胎间隔约 30.9 天。

早期 KM 小鼠肿瘤自发发生率较高，占淘汰鼠的约 22%，且可自第一胎起出现。经过 50 余年的系统选育，目前 KM 小鼠的肿瘤自发发生率已显著降低。不同地区饲养的 KM 小鼠封闭群在生长发育和繁殖性能方面存在一定差异，但其共同特点是抗病力强、环境适应性好、繁殖率和成活率高。

KM小鼠

2）ICR小鼠：

ICR 小鼠源自 Swiss 小鼠群，由 Hauschka 以提高繁殖性能为目标进行选育。随后，美国癌症研究所（Institute of Cancer Research，ICR）将该品系分送至多个国家，各国统一称之为 ICR 小鼠。

我国分别于 1973 年由中国科学院遗传研究所从日本国立肿瘤研究所引进，1978 年由北京检定所引进，1979 年由中国医学科学院分院动物中心引进，1983 年由上海计划生育研究所从瑞士苏黎世毒理学研究所引进。

ICR 小鼠为白化毛色，适应性强、体格健壮、繁殖力强、生长速度快，实验重复性较好。雌鼠自发性畸胎瘤和管状腺瘤发生率为 0%～1%；经氨基甲酸乙酯诱导后，11～16 天胚胎期畸胎瘤和管状腺瘤发生率约为 5.9%，离乳个体管状腺瘤和囊肿发生率约为 30%，孕鼠约为 3%。

ICR 小鼠是国际上广泛应用的封闭群小鼠。由于我国从美国、日本、英国和瑞士等国家引进的 ICR 群体来源不同，各群体在遗传特性方面不可避免地存在一定差异，应用时应加以注意。ICR/JCL 小鼠常用于免疫药物筛选和疾病模型复制，其外周血象和骨髓细胞组成较为稳定，是理想的血液学实验动物。该品系已广泛应用于药理、毒理、肿瘤、放射医学、食品及生物制品等科研、生产和教学领域。

ICR小鼠

ICR 小鼠的生活习性
生长发育：小鼠是哺乳动物中体型较小的种类，新生仔鼠体重约 1.5 g，45 日龄体重可达 18 g 以上。体重增长与品系来源、营养水平、健康状况及环境条件密切相关。
活动规律：小鼠性情温顺，易于捕捉，但胆小易惊，对外界刺激敏感，偏好光线昏暗环境。其具有昼伏夜出的习性，进食、交配和分娩多发生在夜间，一昼夜内通常有两个活动高峰，分别出现在傍晚后 1～2 小时及黎明前。
采食特性：小鼠门齿生长较快，需常啃咬坚硬食物，具有随时采食习惯。
繁殖特性：小鼠成熟早，繁殖力强，寿命1~3年。新生仔鼠周身无毛，通体肉红，两眼不睁，两耳粘贴在皮肤上。一周开始爬行，12天睁眼，雌鼠35~50日龄性成熟，配种一般适宜在65~90日龄，妊娠期19~21天，每胎产仔8~12只。可根据阴道栓的有无来判断小鼠是否发生了交配。
群居特性：小鼠为群居动物，群养时雌雄要分开，雄鼠群体间好斗，群体处于优势者保留胡须，而处于劣势者则掉毛，胡须被拔光。这一现象与因寄生虫性或真菌性皮炎所致的掉毛相区分。
温湿度要求：小鼠对温湿很敏感，一般温度以18~22℃，相对湿度以50﹪~60﹪最佳。

3）NIH小鼠

NIH 小鼠由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）培育而成，被毛为白色。其主要特点为繁殖力强、产仔成活率高，但雄鼠攻击性较强。

NIH小鼠

4）CFW小鼠：

CFW小鼠最早也是1973年由日本国立肿瘤研究所引入我国的，被毛为白色。该小鼠起源于Webster小鼠，1935年由英国Carwarth从Rockeffler研究所引进，经过20代近亲兄妹交配后，采用随机交配培育而成。

5）LACA小鼠：

LACA小鼠最早也是1973年由英国实验动物中心引入我国的，被毛为白色。LACA小鼠其实是LACA小鼠引进英国实验动物中心后改名而成的。

C、突变系（mutant strain）

1）Nude 小鼠

Nude 小鼠即裸小鼠。1962 年，英国在非近交系小鼠中偶然发现个别无毛小鼠。两年后，Flanagan 证实该小鼠为一种不同于一般无毛小鼠的突变类型，并将其命名为 nude 小鼠。

裸小鼠为先天性无胸腺动物，其 T 淋巴细胞发育和功能严重缺陷，这是由位于第 11 对染色体上的单个隐性突变基因所致，通常以 “nu” 表示裸基因符号。将裸基因 nu 导入不同品系的小鼠中，可获得多种裸小鼠突变系，如 BALB/c-nu、NC-nu、C3H-nu、Swiss-nu 等。

裸小鼠纯合子（nu/nu）的主要特征包括：无毛，裸体和无胸腺。新生裸小鼠已无鼻毛为特征，足尖经常收缩呈螺旋样畸形。成年雌性发情期不规则，卵巢小，用绒毛膜促性腺激素不能诱发排卵，雄性精子为不成盘卷状，新生裸小鼠3周后省长明显迟缓。

裸小鼠纯合子全身几乎无毛，偶见背部有稀疏的带状毛，皮薄有皱褶。皮肤色素BALB\c-nu为浅红色白眼；C3H-nu为灰白色黑眼；C57BL-nu 黑灰色至黑色，运动功能正常。裸小鼠胸腺仅有残迹或异常上皮，这种上皮不能使T细胞正常分化，缺乏成熟T细胞的辅助、抑制和杀伤功能。因而细胞免疫力低下，失去正常T细胞功能。但其B淋巴细胞功能基本正常。成年裸小鼠（6-8周龄）较普通鼠有较高水平的NK细胞活性，而幼鼠（3-4周龄）的NK细胞活性低下，裸小鼠粒细胞比普通小鼠低。

裸小鼠的发现为肿瘤学、免疫学等领域提供了重要的实验动物模型，目前已成为医学研究中不可或缺的实验动物之一。

Nude 小鼠

2）SCID小鼠

SCID 小鼠即重度联合免疫缺陷小鼠。1983 年，美国 Bosma 等人在近交系 C.B-17 小鼠中发现该突变品系。SCID 小鼠是由于位于第 16 对染色体上的单个隐性突变基因 scid 所致。SCID 小鼠外观与普通小鼠相似，具有正常被毛（白色），体重和生长发育基本正常。但其免疫器官明显发育不良，胸腺、脾和淋巴结重量不足正常小鼠的 30%。组织学检查显示，其淋巴细胞严重缺乏。

胸腺多被脂肪组织包围，无明显皮质结构，仅残留少量髓质区，主要由类上皮细胞和成纤维细胞构成；脾脏白髓不明显，红髓基本正常，脾小体内缺乏淋巴细胞聚集；淋巴结无明显皮质区，旁皮质区缺失，主要由网状细胞构成。小肠黏膜下层及支气管相关淋巴组织明显减少，且缺乏淋巴细胞聚集。

需要注意的是，少数 SCID 小鼠在青年期可出现一定程度的免疫功能恢复，这种现象称为“渗漏现象”。该现象不具有遗传性，但与小鼠的年龄、品系及饲养环境有关。

SCID 小鼠极易死于感染，但在高度洁净的 SPF 环境中可存活一年以上。雌雄个体均可繁殖，平均窝产仔数为 3～5 只。SCID 小鼠是继裸小鼠之后发现的另一种极具研究价值的免疫缺陷动物模型，在肿瘤学和免疫学研究中应用日益广泛。

SCID小鼠

小鼠的应用领域

在哺乳类实验动物中，小鼠因体型小、饲养管理方便、生产繁殖快、研究基础最为成熟，且具有明确的质量控制标准，目前已拥有大量近交系、突变系和封闭群品系。近年来，遗传工程小鼠的数量迅速增加，使小鼠成为实验研究中用量最大、用途最广的实验动物。

（1）安全性与毒性试验
常用于食品、化妆品、药物及化工产品的安全性评价，包括急性、亚急性、慢性毒性试验，以及致畸、致癌、致突变试验和半数致死量测定等。

（2）生物效应测定与药物效价比较
广泛用于血清、疫苗等生物制品的鉴定，以及生物效应试验和药物效价测定。

（3）药物筛选
药物筛选试验多以小鼠为起始模型，用于评价药物对疾病的预防和治疗效果，筛选有效药物后再在其他动物中进一步验证。

（4）微生物与寄生虫病学研究
小鼠对多种病原体具有较高敏感性，尤其在病毒学研究中应用广泛，可用于血吸虫病、疟疾、锥虫病、流行性脑炎、狂犬病、脊髓灰质炎、淋巴脉络丛脑膜炎及细菌和支原体感染等研究。

（5）放射医学研究
小鼠对放射线的生物学反应与人类具有一定可比性，常用于研究辐射剂量与放射效应。

（6）肿瘤与白血病研究
小鼠肿瘤发生率较高，近交系组织相容性好，肿瘤移植成功率高，可用于抗肿瘤药物筛选及肿瘤模型构建。

（7）计划生育研究
小鼠发情周期规律，妊娠指标明确，价格低廉，常用于抗生育、抗着床、抗早孕和抗排卵研究。

（8）镇咳药研究
小鼠具有明显的咳嗽反射，可作为镇咳药物研究的实验模型。

（9）遗传性疾病研究
部分小鼠品系具有自发性遗传病，如白化病、遗传性贫血和肥胖等，可作为人类遗传病的动物模型。

（10）免疫学研究
多种免疫缺陷小鼠，如纯系新西兰黑色小鼠（NZB）有自身免疫性溶血性贫血，AKR/N品系小鼠又补体C5缺损，CBA/N小鼠无B细胞的免疫缺陷等，都是研究免疫机理和免疫缺陷病的良好实验动物。

（11）老年学研究
小鼠寿命短、代谢快，适合用于衰老机制及抗衰老药物研究。

例：裸鼠的繁殖特点
裸鼠繁殖能力较低。由于裸小鼠和裸大鼠在妊娠期无乳腺发育，仔鼠因得不到母乳，生后很快死亡。故裸鼠繁殖用的是雄纯合鼠（rnu/rnu）与雌杂合鼠（rnu/ ）交配繁方法。新生仔鼠中纯合体与杂合体的鉴别，主要以触须的多少为据。仔鼠4周左右断奶，生后3个月可用地交配。比如，雄裸大鼠可用至7月龄，雌半裸大鼠（rnu/ ）可用至一年多。在洁净环境下，寿命最长的裸大鼠可活1～1.5年。