不得不察的生物类似药相关概念

生物类似药近年来依然是国内外制药界的热点领域，在中国更是炙手可热。面对专利保护已经或即将到期的许多生物药以及庞大的市场，中国许多制药公司（尤其是一些原来做化学仿制药的公司）也摩拳擦掌，准备大举进军生物类似药市场。

根据汤森路透的最新数据，全球在研生物类似药数量最多的国家不是美国，而是中国。另外，国内外媒体也有关于生物类似药的大量报道，一些国际大型生物公司和市场调研、咨询公司也发表了不少有关生物类似药的白皮书或专业报告。其中比较著名、在业内有广泛影响的有：全球最大的生物技术公司安进发表的“Biologics and biosimilars: an overview”（生物制品与生物类似药概述），汤森路透公司发表的“An outlook on US biosimilar competition”（美国生物类似药竞争展望）等。
那么，到底何为生物类似药？

生物药与生物制药

在介绍什么是生物类似药之前，有必要先说说什么是生物药，什么是生物制药。尤其是生物制药（biopharm, biopharmaceutical），这是一个非常令人混淆、迷惑的概念。
乍一看或者狭义地说，生物制药是指采用生物技术生产的生物制品（生物药），其对应词是小分子、通过化学合成的化学药（也包括采用化学合成方法得到的分子量相对较大的多肽等）。所以，生物药与化学药的根本区别并非药品的分子量大小。现在的技术发展已经可以通过化学合成（自动化）的方式合成长达上百个氨基酸的多肽，分子量可达上万，但这些药（无论是试验性还是临床用的）都算不上生物药，虽然多肽本身听起来像是生物制品。所以，这个狭义的生物制药只能说是大致等同于生物药。但是，采用生物技术生产的药并非一定是生物药，因为不少小分子化学药也可以采用现代生物工程技术在微生物体内合成。

广义的生物制药概念也包括化学药。有多种原因导致生物制药概念的外延。一是由有些药的特点决定的。比如基于ADC技术（Antibody-Drug Conjugates，抗体药物偶联）的药，这类药尽管归类于抗体药，但显然不是纯粹的抗体，而是抗体或者抗体片段与化学药通过特别的接头（linker）偶联而成，所以这类药更像生物药与化学药的结合体。从这个意义上说，生物药与化学药并无严格的界限。二是目前几乎没有大型国际药企（尤其是TOP 20）只做化学药，越来越多的原来只做化学药的传统制药公司开始进军生物药领域，其中百时美施贵宝（BMS）公司就是一个典型例子。另外，生物药在药品市场中的份额也逐年增大，重要性随之增大，市场经济的特点也决定了会有更多的制药公司研发生物药。

生物药的分类

临床应用的生物药可谓多种多样，目前至少包括：疫苗（包括预防性和治疗性）、血液及血液制品、基因治疗药（我国和欧洲均已有批准上市）、器官组织、细胞（如用于治疗的干细胞）以及重组治疗性蛋白。
在生物药中，最为重要的是治疗性蛋白。在欧盟和美国市场，已有上百种蛋白质类的生物药获准上市，每年有上千亿美元的市场销售额，其中包括全球第一个生物技术药、美国FDA在1982年批准的Humulin（即在大肠杆菌合成的人胰岛素，用于治疗糖尿病，转让自著名的基因泰克公司）。目前还有至少数以百计的蛋白类药物正在进行临床试验。毫无疑问，以后会有更多的蛋白类药物获批上市。
而对于蛋白药物而言，最重要的是抗体类药物，约占蛋白药一半的市场份额，所以，对于生物类似药企业而言，要仿制的首要目标就是抗体药，对于抗体类药物，在本系列文章以后还会专文详谈。

治疗性蛋白类药物有多种多样，根据其药理活性可分为５类：1）替换人体内缺失或者不正常的蛋白；２）增强人体内已经存在的信号通路；３）提供新的功能或者活性；４）干扰人体内的某种分子或者器官组织；５）输送其它化学药或者蛋白。而根据治疗性蛋白的分子类型又可分为：抗体药、Fc(抗体可结晶片段)融合蛋白（此类蛋白也常被归入广义的抗体药类别）、抗凝血因子、血液因子、骨增生蛋白、工程化骨架蛋白、酶、生长因子、激素（荷尔蒙）、干扰素、白细胞介素、溶栓剂等。

定义biosimilar

对于生物类似药（biosimilar）的定义，各国并无统一的、标准的定义和看法。在我国，biosimilar至今仍有多种译法，除了生物类似药外，还有生物仿制药、生物类似物等。2015年3月，CFDA在其发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》文件中首次将biosimilar称为“生物类似药”。
笔者认为，“生物类似药”的译法最好，今后我国有必要将biosimilar译名统一规范为“生物类似药”。相比于化学仿制药（generics），生物类似药和化学仿制药的核心区别是生物类似药只能与原研生物药类似，而不可能完全一样。
另外，从国际上看，对生物类似药的定义，主要来自如下3个最为重要和有影响力的机构组织。
世卫组织(WHO)：“A biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product.”试译如下：与一种已经批准的参比生物治疗产品在质量、安全性和效力方面均相似的生物治疗产品。
欧盟EMA：“A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine (the‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness.”试译如下：与已经存在的生物药（即：参比药）类似的生物药。在批准时，该生物类似药自身的可变性以及与参比药的任何不同之处均应被证明不影响仿制药的安全性和有效性。
美国FDA：“A biological product that is highly similar to a U.S. licensed reference biological product notwithstanding minor differences in clinically inactive components, and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity and potency of the product.”试译如下：与一种美国批准的参比生物产品高度相似，尽管无活性组分有小的差异；在临床上和参比生物产品相比在安全性、纯度与效力方面没有显著差异。
尽管上述三种定义不尽相同，却是大同小异，并且都强调生物类似药安全性的重要性。这个安全性主要是指病人或健康受试者身上的临床安全表现，这也决定了生物类似药必须要有临床试验来证明与参比原研生物药相比有相似的安全性（当然还必须包括有效性等）。