首仿头筹花落谁家

随着政策的逐步推进和明朗化，仿制药前３家药企之间的竞争愈发激烈，各品种争抢首仿以及首家申报BE通过究竟花落谁家，业内颇为期待。

审批提速贵在质量

近期陆续上市的首仿产品，如果研究数据比较扎实，申报速度会快很多。以齐鲁制药的吉非替尼首仿药为例，该产品2009年开始调研并立项开发，立项之初就按照一致性评价原则，开展药学研究，2014年1月完成与原研药的临床生物等效性研究，提交生产。
从CDE申报排队序列品类可以看出，包括索拉非尼、托法替布、卡格列净、吉非替尼、利伐沙班等品种均非常热门，几乎每个重磅药的“首仿”资格都挤着少则三四家、多则八九家企业，齐鲁、恒瑞、豪森、正大天晴、石药、科伦等龙头企业积极参与竞争。
“国内首仿药的开发难度和成本低于创新药，产品疗效已得到验证，市场基础也被外企前沿开路和充分铺垫。”国家“千人计划”专家、山东省纳米药物与释药系统工程技术研究中心主任韩军表示，从海外经验看，企业一旦抢得首仿上市，品种整体价格将“断崖式”下降，凭借价格优势，首仿药可以迅速替代原研药，在定价政策上，也比后续跟进的仿制药品种更有优势。
尽管目前规定了289个品种做一致性评价，但是从政策走向看，其他非289品种的产品也可以抢占先机。业内专业人士认为，在产品质量方面，中国仿制药呈现出差异化分布，除上述国内少数龙头企业经过欧美发达国家的cGMP和ANDA洗礼，在产品质量和疗效层面可以与原研药媲美之外，国内大部分制药企业的研发和生产能力和原研药企相去甚远。
为“首仿”品种提供快速审批上市的路径已经逐渐清晰，药审中心(CDE)于去年7月发布《“首仿”品种实行优先审评评定的基本原则》与拟优先审评的品种名单，截至目前，拟优先审评名单已经发布了16批，其中因首仿及首家报产而获得审评提速的品规数量有34个。

详尽临床前研究

申报注册时已按仿制药质量和疗效一致性评价要求进行的品种，BE通过的可能性更大。“疗效一致现在主要是通过BE试验来桥接，不过BE试验也是一个相对的范围概念，并不是说BE一致，临床疗效就100%一致，这和受试者选择有很大关联。”广东省药理学会药物筛选与评价专业委员会副主任委员马仁强坦言，仿制药一致性评价工作逐步推进，企业的药学和研发人员也在逐渐摸索并积累经验，按照仿制药一致性评价思路申报注册的，比如一些国内首仿品种，或者在前期药学研究和处方工艺研究做得比较透彻的品种，BE不是难题。
仿制药一致性评价首先必须进行全面详尽的药学分析，研究处方工艺是否需要调整：需要调整就按照二次开发路线走，不需要调整就可以做体外溶出，然后申请BE备案，开展BE试验。因此，生产企业对现有品种做一致性评价的路径选择，关键取决于是否需要调整工艺。
业内人士分析指出：“很多2007年之前申报的品种可能根本没做处方工艺研究，就是把原研药拆包装做成自己的来申报，或者直接拿别的仿制药做成自己的数据，这样的品种100%不可能过BE，必须调整工艺做二次开发，把自己的品种和原研进行详细的对比研究，绝大部分国内药企的上市品种显然都需要遵循这一方式。”
临床前研究很关键，包括API、RLD、辅料、杂质、规格等，需要详细了解原研药基本的物理化学性质。此外，模型开发、吸收模式、体内外相关性(IVIVC)、食物和药物作用、高变异药物和局部作用药物的生物等效性研究设计也是临床前处方工艺研究需要注意的重点环节。国家“千人计划”专家、力品药业（厦门）有限公司董事长叶英表示，很多药品生产质量问题、批间差异等，小试、中试还不一定能看出来，一到工艺放大就可能出现，避免这些问题，需要更细致的前期处方工艺研究。

工艺开发注意细节

很多仿制药BE成功率不高，就是因为工艺研究不充分，如辅料如何混合、投料先后顺序，甚至压片机压片的压力等，都会直接影响药物溶出，进而影响质量和疗效。质量层面主要体现在杂质和溶出曲线，杂质比较容易做，只要能买到足够的参比样品即可，更关键的环节是溶出曲线的选择和分析。此外，BE通过难易还体现在药代动力学参数，这就涉及到对常规的临床前药学基础研究要做到怎样的程度。
马仁强认为，在仿制药一致性评价研究中，如果仅仅参考各国药典的溶出方法，想提高BE通过率挑战很大。“很多时候，符合上市标准情况下的溶出条件很苛刻，甚至存在很多陷阱。有些原研药企为了在后期市场销售中不被药监部门查出问题，往往会在体外溶出试验设计时采用相对简单的方法，而真正满足上市标准的方法并没有公布，所以必须注意分辨溶出曲线是否有区分力，以及体内体外相关性。”
基于“质量源于设计（QbD）”的研发生产逻辑，企业做药学研究一般会做到小试和工艺放大的规模（3万~5万粒），在达到4条溶出曲线一致的情况下进行预BE试验，如果结果也符合要求，往往意味着体外体内相关性比较好。此后，企业会进行工业生产的放大工艺验证（三批、10万~20万粒），如果还可以达到很好的重现性，四条溶出曲线能够吻合，就可以开始做正式的BE试验。
“工业企业对仿制药一致性评价的最主要诉求就是时间要快并且少花钱，我们在提供解决路径的时候，基本上都是在自己的生产车间能够比较好地完成工艺放大情况下再制定方案，尤其是关键参数方面通常会研究一个合适的工艺控制范围，让大生产过程中不会因为批量不同而影响质量。”叶英认为，与过去强调管理控制的定位不同，现在CFDA更趋向科学审评的定位，这也符合国际医药监管导向。随着CFDA出台一系列药品注册审评新政，在仿制药一致性评价层面，BE临床的重视程度和数据质量也会得到改善，这对整个制药业的药品质量和疗效会是全新的门槛，国内具有技术优势和研发创新优势的特色仿制药企业必将脱颖而出。