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生物等效性试验可借鉴台湾

作者:   上传日期:2016-06-22  阅读次数:

根据此前发布的《海峡两岸医药卫生合作协议》,大陆药品注册申请人可以委托4家台湾医院,按照两岸有关监管要求,开展药物临床试验,符合要求的临床试验数据可用于在大陆申报药品注册。在仿制药一致性评价工作快速推进的背景下,如何借鉴台湾药品审评注册经验,另辟蹊径,探索开展一致性评价的可能,引起了不少企业的关注。

台湾BE法规

仿制药在台湾地区被称为“学名药”,1987年11月《药品生体可用率(BA、生物利用度)及生体相等型(BE、生物等效性)试验基准》(简称《基准》)发布,揭开了台湾地区仿制药一致性评价的大幕。

《基准》要求,1983年列入“监视新药成分”的药品,其仿制药如属于非经血管内给药,且能发生全身性作用,在上市前必须检测并提交生物等效性人体试验研究报告;已上市的治疗浓度狭窄,或可能生物利用度存疑的药品,要求追加执行生物等效性试验。

事实上,台湾的BE法规主要参考欧美,并考虑产业结构实际情况做了必要调整:欧盟要求受试者样本数量至少≥12例,并选择18岁以上、BMI18.5~30kg/m2的健康受试者;美国要求受试者样本数量至少≥24例(可接受的预试验BE结果至少12人),并选择18岁以上健康志愿者,依照药物使用对象考虑性别、年龄及种族等因素入组;台湾地区要求受试者样本数量至少≥12例,受试者选择20岁以上健康成年人志愿者,可考虑性别、年纪及种族等因素。

中国台湾社团法人台湾药物品质协会理事长鲍力恒博士表示,虽然制度要求最少12个受试者,但基本都在20个左右,18个、24个或者36个比较常见,人数须参照样本量确定。“批量方面,大小批量不同会导致制剂工艺变异度的巨大差异。过去,台湾做一致性评价可以用小批量,但现在法规要求,做BE的批量必须是将来生产批量的1/10,或至少10万颗,哪个更大就选哪一个。曾有企业已经准备上临床做一致性评价,结果BE的批量只做了2万颗,实际将来生产批量远大于100万颗。临床做得再好,批量就不合规。”

先看产品分类

选择在台湾开展一致性评价,需要格外重视两岸监管制度的差异。曾参与台湾地区药物临床研究的药企注册人员对《医药经济报》记者坦言,大陆的品种拿到台湾做一致性评价,首先要看产品的成分剂型被归到哪一类,分类不同,提交的资料和报备程序也不同。

他说:“CFDA新药分类强调‘全球新’,台湾则是‘台湾新’,以在台湾是否上市来归类是不是创新药。所以在台湾做BE,如果企业的品种不算仿制药,除机构伦理委员会同意外,还必须台湾FDA申请核准才能执行。如果企业的品种属于仿制药,只要找到合规的临床试验机构以及合格的医师,经过机构伦理委员会同意,即可开展。”

目前,台湾的药品分类主要遵循《台湾药事法》,分为新药和仿制药。其中,第七条对新药的定义是“台湾地区经卫生主管部门审查认定属于新成分、新疗效复方或新使用途径制剂的药品。”《台湾查验登记审查准则》第四条明确,“仿制药系指与台湾地区已核准的药品具有同成分、同剂型、同剂量、同疗效的制剂。”

试验医院选择

台湾的医院等级分医学中心(教学)、区域医院(教学/非教学)、地区医院(教学/非教学)、诊所(非教学)四大类,与大陆一、二、三级医院的划分有所区别。《台湾医疗法》第78条规定要求:为了提高台湾地区医疗技术水准或疾病预防需要,教学医院经拟定计划,报请主管部门核准,或经主管部门委托者,可以施行人体试验;非教学医院不得施行人体试验,若医疗机构确有特殊专长,经主管部门同意者则允许施行人体试验。

由此可见,在台湾,只要有教学功能的医院就可以开展各期临床试验,因此可以做一致性评价的医院数量超过50家。上述药企注册人员指出:“虽然大陆基于数据互认,只认可了4家机构。但从成本角度考虑,BE预试验部分可以在其他医院做,因为主要涉及企业产品处方工艺调整以及推算主试验病例数。主试验可再选择这4家大医院,因为大医院伦理审查周期比较长,临床试验费用也较贵。以12例预试验为例,如果其他医院需要为一个健康志愿者支付3万元左右,在大医院可能就需要5万元左右。”

另据记者了解,在CFDA认可的4家医院中,台大医院和长庚医院主要聚焦新药注册和临床研究,荣民总医院和三军总医院有比较丰富的一致性评价经验,除常规药物的一致性评价,肿瘤类仿制药,如大肠直肠肿瘤、头颈部肿瘤、乳房肿瘤、脑瘤、血癌等药物,涉及复杂肿瘤病人的药物一致性评价经验也相当丰富。

慎选参比制剂

一致性评价最困惑的参比制剂选择问题,也是部分大陆药企考虑借道台湾做BE的重要原因。以阿托伐他汀为例,美国FDA《橙皮书》要求参比制剂为美国辉瑞原研品种,该品种在大陆地区并未上市,而在台湾地区则属于上市的原研药品,类似情况还有很多。

钛翔生物科技有限公司执行董事江庭谊表示,台湾的规定非常明确,列入“监视新药成分”的药品,对照药品应当选择有资料证明是原研产品,或卫生主管机关核准上市的第一家产品;未列入“监视新药成分”的药品,应选择原研产品,或已知生物利用度的台湾地区市售品,或与原研产品生物等效或证明临床有效性的产品。

她说:“参比制剂如存在地产化产品同品牌但不同制造工厂的,应当提供足以佐证参比制剂质量的相关数据。台湾地区进口药品审批周期和程序更快捷,只要取得人体试验委员会核准函,并附临床试验计划书和受试者同意书,向台湾FDA提出进口申请,一个月内就能完成。”

值得注意的是,台湾地区临床试验数据可获美国及欧盟认可,因此在台湾开展临床试验还有利于在欧美和国内同步申报。“需要注意的是,参比制剂的选择。欧洲和美国参比制剂通常有所不同,台湾的上市产品,欧洲产品就是欧洲的厂家,美国产品就是美国的厂家,但选了欧洲的厂家,美国不能申报,选了美国的厂家,欧洲不能申报,希望‘双报’的品种需要提前做好规划。”江庭谊指出。

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