仿制药生物等效性评价

生物等效性

    如果药物浓度和治疗效果相关，那么假设同一受试者服用不同制剂后，在不同时间点测量血液中药物的浓度，如获得相同的血药浓度-时间曲线则意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，产生相同的疗效，因此可用药代动力学参数作为替代的终点指标来建立不同制剂间的等效性，即生物等效性(bioequivalence，BE)。

    生物等效性实验

等效性研究的用途是区别以下两种临床情况：可处方性(prescribability)；可互换性(switchability)。
1、药学等效性( pharmaceutical equivalence )
如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效制剂不一定意味着具有生物等效性，因为辅料的不同或生产工艺的差异可能会导致药物溶出或吸收速率改变。
2、治疗等效性( therapeutic equivalence )
如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物的吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分，只是活性成分化学形式不同(如某一化合物的盐、酯等)或剂型不同(如片剂和胶囊剂)的药物也可能具有治疗等效性。
3、基本相同药物( essentially similar product )
如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是基本相同的药物。从广义上讲，这一概念也适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原创药基本相同的药物应该是可以替代原创药使用的。

生物等效性研究方法
生物等效性研究方法包括体外和体内方法，按方法的优先考虑程度排列为药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床试验方法、体外研究方法。
1、药代动力学研究方法
即采用人体生物利用度比较研究的方法。因为BA定义为有效成分到达全身循环的吸收程度和速度，通过测量可获得不同时间点的生物样本(如全血、血浆、血清或尿液)中药物的含量，获得药物浓度—时间曲线(concentration-time curve，C-t曲线)图，并经过适当的数据处理，计算出与吸收程度和速度有关的药代动力学参数，如曲线下面积(AUC)，达峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)等，来反映药物从制剂中释放并吸收到体循环中的动态过程，再通过统计比较判断两制剂是否在治疗上等效。
2、药效动力学研究方法   
在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时(如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关)，可以考虑用明确的、可分级定量的、客观的临床药效学指标，通过药效-时间曲线(effect-time curve)比较来建立等效性，使用该方法同样应严格遵守临床试验相关管理规范，并经过充分的方法学确证。
3、随机对照临床试验方法
当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的可定量分级的、客观的临床药效学指标时，也可以通过随机对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。然而，作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量有限和检测指标不灵敏而缺乏效率，而扩大样本量，又将带来经济上的耗费，故在可行的情况下，应尽量采用药代方法。
4、体外研究方法
一般不提倡用体外方法来建立生物等效性，因为体外过程不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来进行生物等效性研究。FDA规定，根据生物药剂学分类证明属于高溶解度、高通透性、快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。对于难溶性但具有高通透性的药物，如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来预测体内溶出情况，而免于体内研究。因此许多企业通常在新药开发过程的早期即进行体内、外相关研究，从而为后期研发过程以及上市后的产品变更提供支持。
以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法，一个完整的生物等效性研究包括生物样本分析、实验设计、统计分析、结果评价4个方面的内容。

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