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银屑病新药研究持续发力中

作者:   上传日期:2016-03-09  阅读次数:

银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤疾病,全世界发病率约为2%~3%,以角质形成细胞过度增殖引起瘙痒、鳞屑、红色斑块为主要症状。斑块银屑病是最常见的类型,占银屑病患者的80%~90%。大约80%的银屑病患者是轻度至中度银屑病,20%属于中度至重度银屑病,后者影响到体表面积的5%以上。

治疗现状

多种药物可用于对症治疗银屑病。轻度至中度银屑病患者通常会使用调节基因转录的局部治疗,抑制细胞增殖,促进角质形成细胞分化。主要外用药物包括:皮质类固醇、类视黄醇如他扎罗汀、钙调磷酸酶抑制剂如他克莫司、维生素D类似物如卡泊三烯或骨化三醇,以及它们的组合,如卡泊三醇加丙酸倍他米松。对于更严重的银屑病,可用光疗联合全身口服药物如甲氨蝶呤、阿维A或环孢菌素治疗。
最近,抗炎药磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂Apremilast(Otezla; Celgene公司)成为20多年以来批准的首只新的口服治疗银屑病药物,在美国和欧洲分别于2014年9月和2015年1月获得批准。
治疗银屑病的第一只生物制剂是肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂依那西普(Enbrel;安进),在2004年被美国FDA批准。TNF是一种促炎症细胞因子,银屑病患者TNF的表达高度上调,并且与疾病严重程度密切相关。依那西普是继另外两只TNF抑制剂,即英夫利昔单抗(Remicade;默沙东/杨森)2005年和阿达木单抗(Humira;艾伯维)2006年获得批准之后上市的。由于优越的安全性和有效性,阿达木单抗已成为严重银屑病治疗的主要选择。然而,TNF拮抗剂由于具有感染和恶性肿瘤风险,医师在开具处方时不得不对这些药物的风险和效益进行权衡。
其他靶向促炎性细胞因子有白介素-12(IL-12)、IL-17和IL-23。Ustekinumab(Stelara;杨森),其结合的p40亚单位常见于IL-12和IL-23,在2009年获得FDA批准。而Secukinumab(Cosentyx;诺华)在2015年1月作为第一只IL-17A特异性人源化单克隆抗体(mAb),被FDA批准用于中度至重度银屑病的全身治疗。IL-17是T细胞来源的细胞因子,参与诱导和介导炎症,而IL-23促进了IL-17产生细胞的发育。Ustekinumab和Secukinumab可为银屑病患者提供有效的治疗,不过价格昂贵。

新兴疗法

一些用于治疗银屑病新的疗法正在开发之中,其中有许多是新靶点和新作用机制(见表1所示)。
两只局部治疗药物有望在不久的将来获得批准上市。2015年4月,Promius制药公司向FDA提交DFD-01新药上市申请,该药是喷雾或洗剂的皮质类固醇,用于中度斑块型银屑病的治疗。2015年5月,Maruho在日本提交M8010上市申请,该药是一种外用制剂,属于马沙骨化醇(一种活性维生素D3衍生物)和皮质类固醇丁酸丙酸倍他米松组合物,用于寻常型银屑病治疗。
还有其他几只局部抗银屑病药,也都处于后期研究阶段。Benvitimod(葛兰素史克)是一种非甾体抗炎小分子,可显著抑制细胞因子如IL-2、IL-13、IL-17A和TNF的表达。Benvitimod也可抑制T细胞的活化和迁移,但其具体的作用机制尚不清楚。Benvitimod正在中国(Ⅲ期)和加拿大(Ⅱ期)用于银屑病治疗晚期临床试验研究。
两种外用皮质类固醇制剂:未指明的糖皮质激素受体激动剂泡沫配方122-0551和外用洗剂配方Ulobetasol(均为Therapeutics公司开发),治疗中度至重度银屑病都处于Ⅲ期阶段。Ulobetasol是一种小分子剂,其剂型包括乳剂和软膏,是磷脂酶A2(PLA2)推定抑制剂,PLA2与银屑病炎症过程的相关。
跟随PDE4抑制剂Apremilast的脚步,外用维生素D衍生物与PDE4抑制剂Pefcalcitol(Maruho)目前正在美国和欧洲(Ⅲ期)和日本(Ⅱ期)用于治疗斑块型银屑病的开发中。
另一只正在开发的新药是富马酸二甲酯(DMF)的口服制剂LAS-41008(Almirall)。DMF被认为通过NRF2途径调节促炎症基因的免疫调节剂。LAS-41008以及另一只口服控释DMF制剂称为FP-187(Forward Pharma),治疗斑块状银屑病,在德国的研究分别处于Ⅲ期和Ⅱ期临床试验阶段。

系统用生物制剂

一些靶向促炎细胞因子生物制剂也处于后期开发进程之中。进度最快的是IL-17特异人源化单克隆抗体Ixekizumab(礼来),在美国已获得批准用于治疗斑块型银屑病,针对银屑病关节炎的研究处于Ⅲ期临床。
  Brodalumab(阿斯利康/协和发酵麒麟,最初由安进开发),靶向于IL-17受体IL-17RA,适用于包括银屑病各种炎症性疾病,处于Ⅲ期临床试验中。在Ⅲ期AMAGINE-2试验中,Brodalumab表现出较强的治疗效果,银屑病面积与严重性指数100(PASI-100,意味着没有任何银屑病)的患者为25.7%~44.4%。而Ustekinumab为21.7%,安慰剂为0.6%。然而,2015年5月,安进和阿斯利康开始共同开发Brodalumab,观察治疗患者自杀意念和行为事件,这可能会影响到上市后的标签说明。2015年9月,阿斯利康授予协和发酵麒麟公司在日本及亚洲某些市场独家开发权和商业化Brodalumab的权利。协和发酵麒麟已在日本提出申请上市。
另一只有前途的靶点是IL-23p19亚单位,如Guselkumab(CNTO1959;杨森)和Tildrakizumab(默沙东/太阳制药)。与Ustekinumab不同,这些单克隆抗体不影响辅助性T细胞1型免疫反应,并具有优越的安全性。Guselkumab来源于人组合抗体库(HuCAL,MorphoSys公司),用于治疗斑块型银屑病和红皮病型银屑病研究处于Ⅲ期临床开发中。Guselkumab在Ⅱ期X PLORE试验中,治疗银屑病优于阿达木单抗。Tildrakizumab治疗中度至重度银屑病患者的研究已进入到Ⅲ期(两项研究预计在2019年完成)。

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