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【解“毒”III】对抗病毒之思路解析

作者:medicilon   上传日期:2020-02-27  阅读次数:

【解“毒”III】对抗病毒之思路解析

2019年末,武汉封城的消息吸引了世界的聚焦,2020年伊始,举国上下的“防疫战争”牵动着每一个中国人的心。2月12日,国际病毒分类委员会(International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV)宣布,新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)。而世界卫生组织(WHO)同日宣布,由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19
(图片来自Wikipedia@scientificanimations)▼

由这一病毒导致的疾病的正式名称为COVID-19

顶级期刊Nature上发表的研究确认了2019-nCoV进入细胞的路径与SARS冠状病毒一样,即SARS-CoV-2利用病毒表面的Spike糖蛋白(刺突糖蛋白,简称S蛋白)识别胞表面的血管紧张素转化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2),进而侵染人体的正常细胞,该发现为后续疫情防控和药物研究等奠定了重要基础。按照美国希望之城医学中心副教授吴军教授的解读,一种可能的机制是当病毒侵入体内后,体内的免疫细胞发起奋力反抗,引发体内免疫风暴,释放自由基(如过氧化自由基)。自由基是非常活跃的化学物质,很容易和别的东西发生反应,让蛋白变性,DNA损伤等,类似于枪炮一样,这种枪炮不分敌我,好比如在肺部打一场“核战争”,正常细胞也无法幸免,肺部正常细胞无法工作,病人的肝肺功能受到损害。在这之前,研究人员基于SARS病毒的同源模建,评估SARS-CoV-2蛋白与人类ACE2分子相互作用的能力。
(图片来自 知乎)▼

药物对抗病毒

药物对抗病毒的方法大致分为两种。第一种是利用药物靶向病毒结构中某个或某几个关键的结构域,干扰病毒的侵入或者复制能力,从而达到对抗病毒的目的,也就是被动免疫,诸多化学药物如干扰素等都是利用了这一条思路;另外一种是通过激活人体自身的免疫系统,使免疫系统对病毒的识别更迅速,杀伤更强力,以此来战胜病毒,如疫苗、一些传统中药等。
创新药
基于分子水平的MOA,我们可以设计靶SARS-CoV-2与ACE2的蛋白蛋白相互作用抑制剂,(protein protine interaction inhibitor)。如S蛋白抗体,Crucell的CR3022,目前还在临床前。近日,斯坦福大学医学院神经外科专家与香港大学中医药学院专家联合发表论文,证明甘草酸可以与ACE2结合,因此可以得出甘草酸制剂预防2019-nCoV感染具有潜在的应用价值。2003年有较多文献报道,甘草酸制剂曾作为治疗SARS有效药物进行临床的治疗。甘草酸是中药草甘草中最重要的活性成分,甘草酸不仅可抑制病毒的复制,还可以抑制病毒的吸附并渗入病毒。
基于细胞因子风暴和免疫炎症反应综合征,很多免疫相关靶点也可以列为冠状病毒的靶点。例如抗IL-6R抗体托珠单抗(Tocilizumab)已经开始开展新冠治疗临床。同样的,甘草酸可抑制由炎症刺激诱导的磷脂酶A2/花生四烯酸(PLA2/AA)、NF-κB及MAPK/AP-1关键炎性反应信号在起始阶段的代谢水平,抑制3条炎症通路相关炎性反应信号的活性,下调炎症通路上游相关促炎性细胞因子,包括TNF-α、IL-8、IL-1β、IIL-6、相关趋化因子以及环加氧酶(COX)的表达,阻断炎症通路下游,包括一氧化氮(NO)、前列腺素(PG)和活性氧(ROS)的生成。
(图片来自 百度•百科)▼

基于细胞因子风暴和免疫炎症反应综合征,很多免疫相关靶点也可以列为冠状病毒的靶点。

基于蛋白酶抑制剂,艾伯维的洛匹那韦正在临床一期。
另外,2020年1月26日,上科大公布了2019-新型冠状病毒3CL水解酶(Mpro)的高分辨率晶体结构(PDB ID: 6LU7)。我们可以研发靶向水解酶为靶点的抗2019-新型冠状病毒药物靶点。

靶向水解酶为靶点的抗2019-新型冠状病毒药物靶点

“老药新用”
针对此次2019-nCoV新型冠状病毒,很多专家学者提出了“老药新用”的思路。
由蒋华良院士和饶子和院士领衔、20多个课题组参与的中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所抗2019-nCoV病毒感染联合应急攻关团队,利用前期抗SARS药物研究积累的经验,开展抗2019-nCoV药物研究。
饶子和/杨海涛团队快速表达了2019-nCoV水解酶(Mpro)并获得了高分辨率晶体结构,在此基础上,联合小组综合利用虚拟筛选和酶学测试相结合的策略,重点针对已上市药物以及自建的“高成药性化合物数据库”和“药用植物来源化合物成分数据库”进行了药物筛选,迅速发现了30种可能对2019-nCoV有治疗作用的药物、活性天然产物和中药,建议在2019-nCoV感染肺炎患者临床治疗中予以考虑和关注。
候选药物包括蛋白酶抑制剂茚地那韦(Indinavir)、沙奎那韦(Saquinavir)、洛匹那韦(Lopinavir)、卡非佐米(Carfilzomib)、利托那韦(ritonavir)等12种抗HIV药物,2种抗呼吸道合胞病毒药物,1种抗人巨噬病毒药物,1种抗精神分裂症药物,1种免疫抑制剂以及2种其他类药物;发现含有“二苯乙烯”结构的孟鲁司特以及植物药活性成分虎杖苷和脱氧土大黄苷与Mpro结合较好,可能对病毒有抑制作用;在前期抗SARS研究及计算机模拟基础上发现老药肉桂硫胺、环孢菌素A可能对2019-nCoV有效,其中肉桂硫胺是上世纪70年代用于抗精神分裂症的药物,对冠状病毒3CL水解酶具有抑制作用,免疫抑制剂环孢菌素A可以阻止病毒的核衣壳蛋白与人的环孢亲和素A相互结合,已有研究表明联用干扰素和环孢菌素A能显著抑制冠状病毒在人类支气管和肺部复制及造成的组织损伤。他们研究还发现,虎杖、山豆根等中药材中可能含有抗2019-nCoV有效成分。
应急攻关团队已经完成了肉桂硫胺等公斤级合成工艺,制剂工作正在进行;环孢菌素A的胶囊制剂制备工艺也已经完成;其它部分药物的合成工艺探索也已完成,相关研究仍在进行中。

老药新用

疫  苗
在中国科学院武汉病毒研究率先确定2019-nCoV新型冠状病毒的全基因组序列后不久,又成功分离到了病毒毒株,为相关疫苗研究单位提供了重要的资源支撑。随后,包括中国疾控中心CDC、同济大学附属东方医院转化医学平台与斯微(上海)生物科技有限公司、香港大学以及美国强生公司等全球国家医药机构和公司均迅速开始了2019-nCoV病毒mRNA疫苗的研发工作。由于疫苗研发过程涉及病毒毒株分离、细胞株培养、动物实验和行政审批等程序,世界卫生组织在本周宣布,首批新冠病毒疫苗将在3-4个月内进入人体临床试验,目前已有四种疫苗处在开发阶段。最终有可能在18个月内完成新冠病毒疫苗上市。
面对新的病毒,目前也没有特效药能够帮助我们战胜疫情。美迪西作为新药研发CRO公司与所有一线抗战的医护人员同在,我们会不断努力,助力新药研发,为人类健康做出贡献!
—— 未完待续——
关于美迪西
美迪西(股票代码:688202)是一家药物研发外包服务公司(CRO)。成立于2004年2月2日,公司走过16个年头,在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价、制剂研究和新药注册为一体的符合国际标准的综合技术服务平台,并得到了国际药品管理部门的认可。美迪西普亚的动物实验设施获得AAALAC(国际动物评估与认证协会)认证和国家药品监督管理局NMPA GLP证书,并已达到美国食品药品管理局GLP标准。
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