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阿尔茨海默症:对不起,我弄丢了回忆,忘记了你

作者:medicilon   上传日期:2019-07-25  阅读次数:

又一次下起了雨,我从你的身旁经过,而你却忘记了我们初识的这一场相逢;
再一次走向你,我轻唤着你的名字,看到的却是你迷茫的脸庞;
这一次我牵起了你的手,向你诉说着我们曾经的过往,可你却不知道我是谁……
你变得陌生而又呆滞,我知道这并不怪你,医生说,你得了阿尔茨海默症。

随着全球老龄化的进程加快,罹患老年痴呆的患者激增,全球每3秒就有一例新发痴呆患者。目前我国痴呆患者已超过1000万,居世界首位,并且以每年增加30万以上新发病例快速增长,已成为影响我国经济社会发展的重大公共卫生健康问题和社会问题。而阿尔茨海默症是引起痴呆的主要原因,约占痴呆患者总人数的三分之二以上。
阿尔茨海默病(以下简称AD)是全世界老年痴呆的主要原因,主要源于大脑皮层萎缩、脑白质稀疏和脑组织的病理改变。这些变化使大脑皮层及海马等部位广泛出现老年斑,神经原纤维缠结及神经元脱失,导致中枢神经纤维传递信息的通路阻塞,造成大量细胞病态衰老、变性坏死,从而使大脑形成记忆认知、行动的数据通路不畅,信息间有效传递失灵,使记忆和认知功能减退,理解障碍、记忆障碍,并伴随情绪异常等症状。
根据World Alzheimer Report 2018数据统计,2018年全球AD患者约为5000万人,带来的医疗卫生支出超过1万亿美元。AD的病理特征在于脑内细胞外的β-淀粉样蛋白(以下简称Aβ)沉积形成的炎性斑块和细胞内的微管相关蛋白Tau的过度磷酸化而形成的神经原纤维缠结。
作为一种损害大脑认知及行为改变的复杂疾病,阿尔茨海默病(AD)对患者及其家庭产生了巨大且日益严重的影响。目前,已上市用于治疗AD的药物仅能部分改善患者的记忆功能,但不能阻止疾病的发展,也无法影响该疾病的主要神经病理学标志,即老年斑和神经原纤维缠结。然而过去二三十年,基于最主流的AD假说(Aβ沉积和Tau蛋白假说),阿尔茨海默病的新药研发却屡遭挑战和挫折。
2018年和2019年初,有8种药物(主要是疾病修饰疗法) 的III期临床试验失败,或是由于中期实验分析证实药物无效,或是药物与安慰剂无差异,或是存在高毒性。大型药企对AD药物的研发也频频受挫,这对药企来说是重大的打击。
2012年,强生/辉瑞的单抗药物Bapineuzumab在III期临床惨遭失败;

2014年,瑞士制药巨头罗氏的单抗药物Gantenerumab在大型III期也以失败告终;

2016年,制药巨头礼来备受瞩目的新药Solanezumab在III期临床试验中功亏一篑;

2017年2月, 默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物Verubecestat;

2018年5月,强生宣布终止BACE抑制剂Atabecestat的II/III期研究;

2018年6月,礼来/阿斯利康宣布终止Lanabecestat(口服BACE抑制剂)的全球III期项目;

2019年,百健(Biogen)提前终止aducanumab的III期临床试验。

……

长期以来,阿尔茨海默症的药物研发在第2阶段有了希望,却在第3阶段屡屡失败,即便如此,人类一直都没有放弃对于阿尔茨海默症新药的探索。卫材宣布,抗淀粉样β原纤维抗体BAN2401的III期试验已经开始;罗氏基因泰克公司正在招募患者进行抗Tau单克隆抗体MTAU9937A在中度阿尔茨海默病中的II期临床实验;Denali表示,Denali医疗里有几种治疗阿尔茨海默病的药物正在研发中……
距离上一个阿尔茨海默症药物获批已经过去了十多年,尽管途中道路曲折,尽管这些项目依然会面临临床三期失败的考验,但至少,我们从未停止对阿尔茨海默症领域探索的脚步,每一次的失败都让我们离成功更进一步!
美迪西具有多年评价AD新药的丰富经验,具有从体外、ex-vivo和多种体内有效的模型评价新药的能力。在动物模型方面,拥有大小鼠的记忆获得障碍模型、记忆巩固不良模型、记忆再现障碍模型、新物体识别模型、D-半乳糖诱导的记忆障碍模型等。在记忆功能的测试方面可采用跳台法、避暗法、Morris水迷宫法、CognitionWall、新物体识别法等多种测试方法对动物的记忆功能进行有效的测试。美迪西可从多层面研究药物的作用机制,包括对乙酰胆碱酯酶活力的测定,免疫组化染色研究受试物对APP/PS1双转基因小鼠脑内的Aβ斑块形成的影响、Tau的过磷酸化程度、以及是否具有促进脑内BDNF合成分泌的作用等。还可研究受试物是否具有保护海马神经元免受有害因素损伤的作用。我们即可以提供初步的筛选研究以了解受试物的开发前景,协助委托方做出判断,也可以进行系统的临床前的药效评价,申报临床;既可以评价小分子药物,也可以评价大分子受试物、中药的各种剂型,美迪西的研究评价平台处于国内领先地位。

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