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AD药物研发现状:辉瑞、礼来、百健、诺华、强生……

作者:   上传日期:2018-02-22  阅读次数:

阿尔茨海默病是美国第六大死因,据美国国家老龄化研究所(National Institute on Aging,NIA)估计,该病可能是仅次于心脏病和癌症的第三大最常见的死亡原因。

阿尔茨海默症是老年痴呆最常见的原因,痴呆则是记忆丧失和其他严重影响日常生活的认知能力的通用术语。根据阿尔茨海默症协会的数据,大约60-80%的痴呆症可以追溯到阿尔茨海默症身上。

NIA将阿尔茨海默症定义为一种不可逆转的、退行性的大脑疾病,它会逐渐破坏记忆和思维技能,甚至最终导致完成最简单任务能力的丧失。

这种疾病以德国精神病学家Alois Alzheimer名字命名,是他首先发现了异常蛋白质在大脑中的沉积。

根据美国国家卫生研究院的数据,由于年龄是阿尔茨海默症的主要危险因素,随着美国人口迅速老龄化,到2050年每年可能就会有一百万例新病例出现。

摩根士丹利分析师Matthew Harrison预计阿尔茨海默病药物市场将会增长到三千亿美元。

病因

据美国国立卫生研究院称,阿尔茨海默症被认为是遗传、生活方式和环境因素综合作用的结果。

年龄老化可能导致大脑某些部位(主要是大脑皮层)的萎缩,而大脑皮层负责记忆和处理思维等更高级的功能。在大脑中形成的称为斑块和缠结形式的蛋白质块,会导致脑细胞的损失,进而降低神经递质类化学物质(比如乙酰胆碱和多巴胺)的含量,这些神经递质负责将神经冲动从一个神经细胞传递至到另一个神经细胞。

衰老导致的其它的变化包括炎症,会产生不稳定的自由基分子,以及细胞内能量产生的衰弱。所有这些因素都会损害神经细胞并导致阿尔茨海默症。

从基因上说,在19号染色体上存在的一种载脂蛋白E(APOE)基因会增加患阿尔茨海默症的风险。

一些被认为是导致阿尔茨海默症的生活方式包括吸烟、中年高血压、抑郁、糖尿病和缺乏体育锻炼、认知刺激和社会参与等。

治疗

目前阿尔茨海默症没有治愈方法,但它的症状可以缓解。FDA批准了五种阿尔茨海默症治疗方案,还有几种候选产品正在开发中:

辉瑞制药的盐酸多奈哌齐,商品名为Aricept,该药在1996年上市,属于胆碱酯酶抑制剂的药物。它能阻止乙酰胆碱的分解,乙酰胆碱是一种神经递质化学物质,在认知过程中起着重要作用。

诺华公司的rivastigmin(Exelon)于2000年被批准用于治疗阿尔茨海默症和帕金森病所致的轻中度痴呆。

Razadyne,化学名加兰他敏,用于治疗轻度至中度阿尔茨海默症和其他记忆障碍,该药物由强生制药开发。

商品名为Namenda的药物美金刚,在2003年获得FDA批准。它最初由森林实验室开发,后来被Actavis收购。Actavis通过收购艾尔健后沿用了艾尔健的名字。Nadda是FDA批准的唯一治疗阿尔茨海默症的药物,但它不是乙酰胆碱酯酶抑制剂,该药物通过阻断NMDA受体作用的离子通道的电流来发挥作用,减少兴奋性谷氨酸的效用。

另一款药物是来自Adamas与艾尔健的复方-Namzaric(多奈哌齐与美金刚),在2014年获得批准。

药物研发现状

Scientific American表示,阿尔茨海默症的药物研发被认为是所有药物研究中失败率最高的——99.6%,而癌症失败率为81%。

失败的原因显而易见,由于大脑的屏障作用,药物无法进入,所以脑部是一个很难测试和使用药物的地方。

淀粉样蛋白假说是阿尔茨海默症药物开发的前提,但许多人认为这一假说并不令人信服,因为这种治疗方法缺乏成功案例。淀粉样斑块在大脑中沉积约十年或更长时间后症状才会显现。因此,通常会在晚期沉积的患者中进行临床测试。

辉瑞退出该领域的开发

辉瑞作为最早进行阿尔茨海默病药物研发的公司之一,最近表示公司将终止阿尔茨海默病和帕金森症新药的开发工作。公司逻辑是:资金可以重新分配到公司具有强大科学领导能力的领域,帮助病人获得最大的临床获益。

2012年,辉瑞bapineuzumab的2期临床试验由于显示未能让轻到中度阿尔茨海默症患者充分受益而不得不停止了该项目的开发。

Axovant公司Intepirdine折戟

1月8日,Axovant公司表示计划根据MINDSET、HEADWAY、Gait以及 Balance研究的结果,停止5-HT6抑制剂Intepirdine的开发。去年9月下旬,该公司称相比安慰剂, Intepirdine的后期临床试验MINDSET研究未能提高轻度至中度阿尔茨海默症患者的日常生活认知能力。

百健保留一丝希望

百健与卫材合作还在坚持着阿尔茨海默症候选药物aducanumab(代号为BAN2401)的开发,尽管该公司在去年12月宣布了来自一个独立数据监测委员会根据12个月的贝叶斯分析的结果,认为BAN2401的856名患者参与的中期试验不符合成功的标准。百健称,这项双盲研究还将继续进行,并将在18个月内进行全面的最终分析,预计2018年下半年将有相关结果。

百健同时还在开发elenbecestat(代号为E2609),目前正在进行临床3期试验。

礼来达成合作伙伴联盟

继2016年礼来阿尔茨海默症药物solanezumab未能达到中期试验的主要研究终点后,该公司便与阿斯利康结成了合作联盟,双方将针对阿尔茨海默症治疗药物MEDI1814进行合作研究,该合作礼来支付了3000万美元。MEDI1814最初由阿斯利康生物制品单元MedImmune开发,该药物选择性地与淀粉样β42结合,该蛋白被认为是导致斑块的原因。

礼来和阿斯利康还在合作开发一种β-淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)抑制剂AZD3293,这是礼来在自家BACE抑制剂由于肝毒性被搁置后做出的合作选择。FDA已于2016年8月授予AZD3293快速通道地位,目前正处于临床3期试验中,预计将于2019年得到结果。

默沙东继续前行

2017年2月,外部数据监测委员会认定默沙东verubecestat临床2/3期试验面临潜在失败风险,促使默沙东停止了这项研究。

该公司继续进行着另一项针对阿尔茨海默病治疗的分为两部分的晚期试验APECS,这项研究的结果将于2019年2月公布。

默沙东从日本Teijin Pharma获得了一种试验性临床前抗Tau抗体的全球独家许可。Tau蛋白是在称为tauopathies(包括阿尔茨海默病)的一组疾病中发现的高磷酸化蛋白质聚集物。

罗氏的进展

罗氏的阿尔茨海默症在研药物crenezumab,是一款抗淀粉样蛋白β抗体,是罗氏在2006年从AC Immune公司获得的开发许可权。目前处在前驱至中度阿尔茨海默症治疗的临床3期阶段,该药物的3期结果预计到2020年获得。

罗氏曾在2014年遭遇试验挫折,当时crenezumab未能在轻度到中度阿尔茨海默症治疗的临床2期试验中达到主要终点。罗氏仍决定推进两项3期试验,并增加给药剂量。

强生继续跟进

强生最近表示将与宾夕法尼亚大学合作,就其阿尔茨海默症抗体药物同该机构的腺体病毒(AAVs)进行联合给药开发。强生计划利用AAVs递药触发治疗性抗体在脑中的表达克服血脑屏障。

诺华&安进在预防治疗上合作

去年11月份,诺华和安进连同美国Banner Alzheimer's Institute宣布了一项新的合作研究,以评估BACE 1抑制剂CNP 520是否能预防或延缓阿尔茨海默症的症状。这项研究将针对那些在遗传上有患阿尔茨海默症风险的认知健康的人群中进行。

初创公司不惧风险

Denali Therapeutics正在进行DNL 747对包括阿尔茨海默症在内的疾病的有效性研究工作。摩根士丹利表示,预计2018将有关于患者招募和剂量选择的消息,主要临床数据将于2019年公布。

另一家初创公司——Verge Genomics,基于DNA、RNA和蛋白质的大量数据已经找到了数百个引起一种疾病的共调控基因,这个数据信息可被用来开发一种同时针对所有基因的治疗药物。

新的研究

除了常规药物,有研究显示治疗性低剂量的四氢大麻酚(大麻的主要精神活性成分)可与淀粉样β蛋白结合并防止它的聚集,这意味着其能减缓神经元周围淀粉样β斑的形成。

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