细看2016年FDA批准新药

2016年，FDA下属CDER共批准了22个新分子实体，包括：15个NDA、7个BLA。这个数字为2008年来新低，数字背后是小分子新药锐减，生物制品则热度不减。CBER则批准了4个新药（新分子实体），包括2个凝血因子Ⅷ药物Kovaltry和Afstyla、凝血因子Ⅸ药物Idelvion和口服霍乱疫苗Vaxchora。

22个新分子实体（CDER）

2016年，FDA下属CDER共批准了22个新分子实体，包括：15个NDA、7个BLA。这个数字为2008年来新低，数字背后是小分子新药锐减，生物制品则热度不减。CBER则批准了4个新药（新分子实体），包括2个凝血因子Ⅷ药物Kovaltry和Afstyla、凝血因子Ⅸ药物Idelvion和口服霍乱疫苗Vaxchora。

尽管数量不多，但2016年获批的新药质量颇高：包括首个真正意义上的蛋白相互作用抑制剂（PPI）Venclexta、首个PD-L1抗体Tecentriq等。抗体药物的表现更是让人眼前一亮，包括抗菌抗体（3个）、哮喘抗体等，适应症更加广泛，再次体现了抗体药物的巨大潜在应用价值。
　　
企业方面，罗氏、默沙东、礼来、百健各有2个新药获批，艾伯维、赛诺菲、吉利德、梯瓦等巨头各有1个新药获批，还有不少中小药企亦有斩获。
　　

抗感染、抗肿瘤、神经系仍是热点

从治疗领域来看，2016年FDA批准新药包括：
4个抗肿瘤药物：CLL药物Venclexta、膀胱癌/肺癌药物Tecentriq和软组织肉瘤药物Lartruvo；
4个抗感染药物：抗丙肝药物Zepatier、Epclusa，抗炭疽热药物Anthim 和抗艰难梭菌感染药物Zinplava；
3个神经系统药物：抗癫痫药物Briviact、帕金森精神病药物Nuplazid和多发性硬化症药物Zinbryta；
此外，免疫学实际上有2个药物：银屑病药物Taltz和哮喘药物Cinqair（作用机制为免疫调节，归为呼吸系统药物）。

新发放3张优先审评券

从2007年设立优先审评券制度以来，至2016年底，FDA共发放12张优先审评券，其中有3张是在2016年发出。PaxVax的霍乱疫苗Vaxchora在2016年6月10日获批，获得FDA发放的第10张优先审评券；Sarepta的杜氏肌营养不良症药物Exondys 51于2016年9月19日获批，获得FDA发放的第11张优先审评券；百健和Ionis联合开发的脊髓性肌肉萎缩症药物Spinraza于2016年12月23日获批，获得FDA发放的第12张优先审评券。如果没有国会通过立法延迟，儿科优先审评券将于2016年12月底截止，Spinraza算是成功搭上了儿科优先审评券的末班车。
　　
随着新药研发竞争日益激烈，一纸优先审评券的价格可谓水涨船高。United在2015年转让给艾伯维的优先审评券达到了惊人的3.45亿美元的价格。优先审评券设立的本意是为了促进热带病药物的研发，后来在2012年增加了儿科罕见病。从实际情况来看，儿科优先券发放数量（8张）远大于热带病（4张）。从市场角度看，热带病多在不发达地区常见，这也是热带病药物研发更不活跃的主要原因。当然，优先审评券对于该类药物的研发仍有着明显的促进效果。　　
　　

3个生物类似药获批　

生物类似药并非新药，但2016年是具有里程碑意义的一年，FDA共批准了3个抗体类似药，是整个抗体药物领域转折点意义的一年。　
2016年，FDA共批准了3个生物类似药：Celltrion的Inflectra（参照药为Remicade）、山德士的Erelzi（参照药为Enbrel）和安进的Amjevita（参照药为Humira）。
FDA在生物类似药的监管方面起步较晚，但近两年进展迅速，毕竟这是全球最大的药物市场。2016年，FDA接连批准了3个生物类似药，在这3个案例中，也给更多布局生物类似药研发的企业许多可供借鉴的经验。从理化相似性评估策略、制剂专利规避、临床适应症选择/适应症拓展策略、知识产权纠纷等方面，都给后来者提供了更多参考。

26个新药点兵（CDER+CBER）>>>　

Zepatier
Zepatier是一种口服丙肝药组合，靶向NS5A，和NS3/4A。适应症为基因1、4型丙肝，2016年前三个季度销售额分别为5000万、1.12亿、1.64亿美元。目前丙肝领域最畅销药物依次为：Harvoni、Sovaldi、Epclusa、Viekira Pak、Daklinza、Zepatier。
　　　　
Briviact
左乙拉西坦曾是最畅销的抗癫痫药物，布瓦西坦（Briviact）与左乙拉西坦结构相似，SV2A结合力增强10倍，为新一代抗癫痫药物，其生物利用度更高、达峰时间段，市场前景看好。
　　　　
Anthim
Anthim是2016年首个获批的抗体药，靶点为炭疽杆菌的保护性抗原PA。由于适应症为炭疽热，没有进行人体药效学试验，但进行了320名健康志愿者的安全性试验，证实安全性良好。
　　　　
Taltz
Taltz是一种靶向IL-17A的单克隆抗体药物，为同类药物的second-in-class，该类药物中首个获批的是诺华的Cosentyx。
IL-17抗体被证实是疗效明显胜过Enbrel的自身免疫病药物，2016年Cosentyx销售额将突破亿美元，Taltz上市前两个季度销售额分别为1900万美元、3300万美元。
　　　　
Cinqair
近年来炎症反应在哮喘适应症中的机理研究逐步深入，催生了很多相应靶点抗体药物的开发。Cinqair是FDA批准的第二个IL-5抗体，第一个为GSK开发的Nucala，后者于2015年11月获批。
　　　　
Defitelio
Defitelio是从猪小肠提取的寡核苷酸混合物，治疗费用为4.7万美元/人年。由于制备工艺的专利仅保护到2017年，爵士制药申请了分析方法专利将保护期延至2032年。2015年，Defitelio在欧洲市场的销售额为7000万美元，随着美国市场的进入，其销售额在2016年前三季度达到8000万美元，成为爵士制药旗下第三畅销药物。
　　　　
Venclexta
Venclexta的获批对于新药研发具有里程碑意义，因为其突破了传统药物化学的限制，是第一个真正意义上的蛋白相互作用（PPI）抑制剂。Venclexta是一种每日一次的口服药物，适用于采用FDA批准的一款伴随诊断试剂盒Vysis CLL FISH探针试剂盒确认为存在17p删除突变的CLL患者。
　　　　
Nuplazid
Nuplazid是一种血清素受体反相激动剂，靶向5-HT2A受体，降低其活性，从而减少中枢神经系统的兴奋程度。Nuplazid也是首个获批用于治疗出现幻觉/妄想等精神疾病的帕金森症药物。
　　　　
Tecentriq
Tecentriq是首个获批的PD-L1抗体药物，这也是30年来针对转移尿路上皮癌的首个新药。10月18日，FDA批准Tecentriq用于转移性非小细胞肺癌。至此，形成PD-1/PD-L1三足鼎立的局面。
　　　　
Zinbryta
Zinbryta的活性成分为CD25抗体Daclizumab（达利珠单抗），用于多发性硬化症。实际上，达利珠单抗并非一种新分子实体，1997年罗氏开发了达利珠单抗，用于器官移植的免疫抑制，以商品名Zenapax上市，由于销售表现不佳在2009年退市。百健在前者基础上针对新的适应症进行了有目的的工艺创新，得到了糖基化修饰一致性更好、ADCC活性更低的高产达利珠单抗。
　　　　
Ocaliva
Ocaliva（奥贝胆酸）在熊脱氧胆酸基础上优化开发的me-better药物，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。与熊脱氧胆酸相比，奥贝胆酸增加了FXR结合活性，因而药物活性更高、剂量更低。
　　　　
Axumin
Axumin为正电子发射计算机断层显像（PET）试剂，用于诊断患者前列腺特异性抗原（PSA）的升高，从而检测前列腺复发的可能性。
　　　　
Netspot
Netspot是一种镓68-donatate放射性注射剂，用于PET扫描城乡。FDA批准Netspot用于检测一种罕见神经内分泌肿瘤。
　　　　
Epclusa
Epclusa是一种治疗丙肝复方制剂，活性成分包括靶向NS5B和NS5A。Epclusa可用于全部6种基因型丙肝患者，市场潜力巨大，上市第二季度销售额即达到6.4亿美元，成为仅次于Harvoni、Sovaldi的第三畅销丙肝药物。预计后续很快超过Sovaldi。
　　　　
Xiidra
Xiidra用于治疗干眼症，是一种特异性结合LFA-3的小分子，阻断LFA-3与ICAM-1的相互作用，而ICAM-1常在干眼症患者过度表达。Xiidra是13年来FDA批准的首个干眼症药物。目前市场上最主要的干眼症药物为爱儿健的Restasis（环孢霉素），2015年销售额为13亿美元。与Restasis相比，Xiidra起效更快（2周vs 6周），Shire也为Xiidra定下了与Restasis相当的价格，都在5000美元/年左右。预计Xiidra将对Restasis带来强大冲击。
　　　　
Adlyxin
Adlyxin的成分为GLP-1受体激动剂利西拉来，该药物在欧洲以商品名Lyxumia上市。利西拉给药频率为一天一次，在强者如林的GLP-1受体激动剂市场很难有所作为。利拉鲁肽一直统治市场，一周一次bydureon紧随其后，近两年上市的一周一次度拉鲁肽又强势进场，利西拉来并无任何明显优势。赛诺菲的布局重点在于推动利西拉来/甘精胰岛素复方制剂的开发，其直接竞争对手为诺和诺德的利拉鲁肽/德谷胰岛素复方制剂。
　　　　
Exondys 51
Exondys51是FDA批准的首个杜氏肌营养不良症药物，其获批是近年来FDA批准药物中最具争议的。一方面Exondys51的有效性非常模糊，另一方面咨询委员会明确拒绝，在这样的情况下FDA做出了批准决定，超出市场预料。
　　　　
Lartruvo
Lartruvo靶向PDGFα，与多柔比星联合治疗成人软组织肉瘤（STS），这是40年来首个疗效显著优于必行单独用药的联合治疗方案。
　　　　
Zinplava
Zinplava靶向艰难梭菌的Toxin B，用于治疗艰难梭菌感染。艰难梭菌感染往往病情严重，复发率高，是后抗生素时代十分棘手的问题，感染率在过去20年间急速上升。
　　　　
Eucrisa
Eucrisa为一种非甾类PDE-4抑制剂，用于治疗湿疹。Eucrisa由Anacor开发，今年6月，辉瑞耗资52亿美元收购Anacor。辉瑞凭借Enbrel、Xeljanz两大免疫/炎症产品掌握了大量该领域资源，有望在特异性皮炎（湿疹）领域为Eucrisa迅速扩大市场份额。
　　　　
Rubraca
Rubraca为一种PARP抑制剂，由Clovis开发，成为继Lynparza后第2个上市的PARP抑制剂，适应症为卵巢癌。Rubraca最初由辉瑞开发，后来由于赛诺菲的IniparibⅢ期失败，导致PARP的开发蒙上阴影。其他大药企纷纷脱手，Clovis由此获得Rucaparib。
　　　　
Spinraza
Spinraza（Nusinersen）为一种反义寡核苷酸药物，由百健和Ionis联合开发，用于治疗骨髓性肌肉萎缩症。同时，百健获得了FDA授予的第12张儿科优先审评券。由于两次延期的儿科优先审评券于2016年12月31日到期，百健这次加速批准可谓是占了大便宜。
　　　　
Idelvion
Idelvion由CSL开发，是第一款白蛋白融合型凝血因子Ⅸ，半衰期延长5倍，与百健上市的首个长效凝血因子Ⅸ（半衰期延长3倍）相比半衰期更长，给药频率可达到一周一次，可控后可达到每两周给药一次。
　　　　
Kovaltry
Kovaltry是一种新的全长的、未经修饰的凝血因子Ⅷ产品，采用BHK细胞表达，糖基化修饰与内源Ⅷ因子类似，α-Gal和NGNA糖型的比例控制在1%以下。Kovaltry与Kogenate FS结构一致，主要是经过了一系列的生产工艺优化。
　　　　
Afstyla
Afstyla是首个单链结构的Ⅷ因子，其半衰期与天然Ⅷ因子类似，但稳定性明显提高，同时与vWF亲和力增强。Afstyla利用CHO细胞表达，轻重链连接区有一个新的N-糖基化位点，其他糖基化修饰与内源Ⅷ因子类似。
　　　　
Vaxchora
Vaxchora由百慕大PaxVax Bermuda公司开发，获得FDA授予的快车道地位和优先审查资格，并获得一张热带病优先审查券。
Vaxchora是一种活的弱毒疫苗，通过单次口服免疫，大约为3盎司液体，旅行者需在前往霍乱受灾国家和地区前至少10天服用。Vaxchora的有效性在一项随机、安慰剂对照、人体研究中得到证实。数据显示，在Vaxchora免疫10天的受试者中，Vaxchora预防霍乱的有效率达到了90%；在Vaxchora免疫3个月的受试者中，Vaxchora预防霍乱的有效率达80%。