工艺核对精准监管再放招

近日，国家食品药品监管总局就《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）公开征求意见，这是继临床数据核查之后对药品质量实施精准监管的又一有力措施。生产工艺与批准不一致的问题由来已久，在一定范围内甚至非常严重，已经对药品质量构成了潜在风险或影响到药品质量。这一问题的形成和得以长期存在的原因是多方面的，既有企业方面的原因，也有监管方面的原因。

原因剖析

一是审批要求不适应。药品生产工艺审批有其自身特定的程序要求和标准规定，但一些药品的生产工艺因为技术、成本等方面的因素，无法达到审批要求，于是一些药品生产企业为了尽快获批，不是按药品实际的生产工艺申报，而是按审批要求申报。结果按照实际的生产工艺申报，不符合审批要求，无法获批，而按照审批要求申报的生产工艺，又无法生产出符合标准要求的药品，所以生产工艺批准时就已经形成了“两张皮”。
二是新型技术的应用。有利于提高药品质量、降低生产成本的新技术在药品生产工艺中的广泛应用，许多情况下改变了原审批的药品生产工艺，但由于企业的疏忽或其他方面的原因，未及时补充申请，结果造成实际生产工艺与批准的不一致。
三是经济利益的驱使。为追求经济效益的最大化、降低成本、提高市场竞争力，有的企业故意改变生产工艺，导致与批准的情形不一致。这种改变，许多时候会利用药品标准存在的缺陷，作一些看似质量符合药品标准要求但其疗效、安全性大打折扣的简化和偷工减料。
四是监管体制的尴尬。药品生产工艺的审批事权在国家总局，而日常监管事权在基层局，特别是在地方政府负总责的责任体系下，审批与监管的脱节是导致生产工艺与批准不一致且不易发现、得以长期存在的重要原因。基层监管部门特别是县级不能有效监管至少有两方面原因。一是监管能力不足，生产工艺保证药品生产和质量具有很强的技术性，在封闭半封闭的生产环境中，发现生产工艺有无改变，基层监管人员通常不具备技术监督的能力和水平。另一原因是，工艺审批的原始资料在国家总局，基层监管人员缺少发现生产工艺改变的依据。

拟部署的核对方案

改变生产工艺的结果，或降低了药品质量、影响了疗效、增加了安全风险，或未改变甚至提高了药品质量。但无论哪种结果，生产工艺属于必须经批准的强制性规定，擅自改变都是一种违法行为。国家总局开展药品生产工艺核对工作，意在全面纠正这一违法行为，并对已经或可能造成危害后果的违法行为予以坚决打击。
一是任务明确时间有期限。要求自公告正式发布之日起，所有药品生产企业对每个批准上市药品的实际生产工艺与报经食品药品监管部门批准的生产工艺是否一致进行自查。并提出完成自查和生产工艺研究验证、提交补充申请的时限，作出了未按时完成的应停止生产的规定。其实公告征求意见本身已经开启了生产工艺核对的时间。
二是自查在先、飞检断其后。企业能否在规定的时间内实事求是地自查自纠，是以国家总局组织的飞行检查断其后路的。《征求意见稿》明确，一旦发现生产工艺与批准的不一致，所生产的药品将按假药查处，涉事药品生产企业的法定代表人和责任人及其行为将向社会公开。如此的违法成本，料想企业不敢轻慢生产工艺的自查工作。
三是尊重事实的宽严有度。根据不同的自查结果，《征求意见稿》提出了不同措施，体现了在法律法规框架内尊重事实、宽严有度的科学精神。对于自查不一致的既给予研究验证、补充申请的机会，又作出了对药品质量产生影响的应立即停止生产的规定。
四是行为判定的法条适用。未按批准的生产工艺组织生产的药品，符合《药品管理法》第四十八条第三款第二项规定的“依照本法必须批准而未经批准生产”的情形，按第三款规定应按假药论处。其行为违反了《药品管理法》第四十八条第一款的规定，应依据《药品管理法》第七十三条对涉事企业进行行政处罚。公告征求意见稿对未按批准的生产工艺组织生产药品行为违法定性的法条适用，进一步明确了对《药品管理法》第四十八条第三款第二项的理解范围，也使多年来许多基层执法人员将是否取得药品批准文号作为此项唯一判断依据、以为擅自改变生产工艺无法可责的狭义理解得以改变。
《征求意见稿》尚在征求意见当中，时间的安排是否符合工艺核对、研究验证的实际需要，法条引用的条款序号是否准确等问题还有待研究，希望正式公告能够广泛吸收社会各界的意见，更加严谨、精准、有力，有效地指导、规范药品生产工艺的核对工作，达到预期目的。同时也希望经过这一次对所有品种生产工艺的全面核对，能够对改进完善现行的法律法规、审批监管体制机制，减少擅自改变生产工艺的生产原因，提高发现处置率发挥积极作用。