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药品注册管理办法(修订稿):立项的四个关注点

作者:   上传日期:2016-08-01  阅读次数:

《药品注册管理办法》(修订版)在2016年7月25日发出征求意见稿
相对于8年前版本的适用范围为“在中华人民共和国境内申请药物临床试验、药品生产和药品进口,以及进行药品审批、注册检验和监督管理”,《药品注册管理办法》(修订稿)征求意见稿(简称“修订稿”,下同)则定义为“在中华人民共和国境内从事药品注册及其监督管理”,适用范围更贴切于文件名称“药品注册管理”。这意味着“修订稿”更关注药品注册管理的本质,亦即从药品的功能性出发,从法规上引导药品注册申请人和食品药品监管部门在药品注册流程中更注重药品的安全、有效和质量可控。
作为具备提出药品注册申请能力并能依法承担民事责任的境内主体或者境外合法制药厂商,药品注册是药品进入我国市场最重要的准入环节。本次“修订稿”所修订的内容非常多,笔者更着重于未来对药品立项方面的影响以及申请者的应对角度进行浅析。

1、药品安全、有效和质量可控

药物应如何创新?一切将要回归到临床价值的体现,创新药应当具有明确的临床价值。改良型新药同样也看重临床价值,其应当比原品种具有明显的临床优势。药品临床价值的追求归根到底就是对药品有效性的追求,而这种追求还不仅仅停留在注册上市获批的阶段,“修订稿”认为申请人取得药品上市许可后,应主动开展上市后的研究工作。
此外,“修订稿”还给予中药、天然药物创新药利好,中药、天然药物创新药在获得上市许可的同时,可依申请自动获得中药品种保护。获得上市许可的中药新药依申请同时获得中药品种保护的,停止受理同品种的上市申请。按咸达数据V3.2,中药新药生产申报从2013年的42个受理号,跌到2015年的15个受理号,2016年的受理号为0,这意味着中药、天然药物创新药的国内研发激情已经跌到低谷。
安全性的要求主要体现在临床试验对药品的安全性验证,关注保护受试者安全和权益。此外,上市许可人制度对上市安全的要求更高,每年都需要对上一个年度药品的变更以及上市后的安全性信息等进行汇总并评价分析后制定年度报告。
质量可控方面,药品上市前后的处方工艺、质量要求相一致。“修改稿”新设“上市后变更与延续”章节,并且首次对上市后生产、质控和使用条件的变更进行分级。这意味着药品的生产监管趋严,获批的产品不仅是注册的批次过关就好了。而是每一批的产品批次间的质量都是可控的。
原料药和药物制剂挂钩是保证药品安全、有效和质量可控的折中办法。原料药申请上市的,需与药物制剂上市申请或补充申请关联申报,不受理单独原料药上市申请。这将从需求方出发控制原料药的批文数,避免原料药过度重复的不必要申报。
单独申请药物制剂上市的,研究用原料药必须具有药品注册批件,且必须通过合法的途径获得。由此,监管部门可以更好地管理化学药源头原料药厂商,一旦发现原料药垄断或者质量问题,即可沿线跟踪问题。
唯有数据真实,才能评判药品是否安全、有效和质量可控。对于报送虚假药品注册申报资料和样品的处罚增加“已批准上市许可的药品”项处罚,对其“撤销药品批准证明文件,5年内不受理其申请,并处1万元以上3万元以下罚款”。
综上所述,药品研发的风险将会让企业独力承担,企业想要获得药品的利润就要承担相应的质量和研发风险。企业在立项时,应规避安全无效的药品;对于临床疗效不能比现有已上市的药品好的创新项目,也是早点放弃为妙。

2、企业关注“审评时限”

“修订稿”中再无技术审评时限、现场检查时限和注册检验时限的执行要求,改为“药审机构每年初向社会公布上一年度各类药品注册申请中技术审评、现场检查和药品注册检验进展情况与所用时限的统计情况报告,以及预计本年度的各类药品注册申请技术审评各环节的时限”,也即是说,这个时限是靠每年预算的。
技术审评期限从《药品注册管理办法》(试行)到局令第28号(2007年),大部分的审评时限已经是延长了,例如新药生产的技术审批在试行版中,定于120日内完成。然而在2007年版的局令第28号时已经延长到150日。本次“修订稿”没有相关时限时间表,即使是优先审评,也没有将《总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》所提到的优先审评审批的审评时限放入“修订稿”。
而如果没有审评时限,企业在做项目判断时难以正确地做选择,企业将无法评估药品研发注册上市整个项目的时间成本。

3、注册部门在企业的地位越来越重要

在药品研发成本和注册成本都在提升的大环境下,境内主体或者境外合法制药厂商对药品立项会越来越谨慎。药品注册的合规与风险评估预计亦会越来越依赖于申请人对药品注册法规的理解能力和分析能力。
首先,注册部门必须对项目注册分类的正确性进行初判。值得注意的是,在上市申请审评审批期间,药品注册分类和技术要求不因相同活性成分的制剂在境内外获准上市而发生变化。
其次,注册部门要根据现时的注册法律法规对项目提出具体建议。例如该项目是否符合国家鼓励“以临床价值为导向”的药物创新的大方向?是否属于依法需要加快审评的药物,从而有望获得优先审评审批?注册专员还要根据不同类别的药品项目分析其注册重点与风险。
最后,注册部门往往还要参与跨部门沟通的项目。在评估项目成本时,注册部门和研发部门需要根据项目性质初步设计项目研究内容,并评估整体项目的上市前成本,生产部门评估生产成本,营销部门提供市场规模数据,最终估算整个项目的投资可行性。

4、“注册专员”,综合能力要求高

“修订稿”首次提出注册专员制度。作为代表申请人负责注册申请以及与食品药品监管部门进行沟通,协助申请人合规地开展药物研制的药品专员,是个要求综合能力非常强的岗位,需要具有相应的专业知识,还必须熟悉药品注册的法律、法规及技术要求。
鉴于中药和天然药物、化学药品、生物制品等临床试验申请、上市申请、补充申请的申报资料和要求,药品注册后续临床试验方案及重大变更、临床试验暂停后恢复申请、定期评估报告和年度报告提交的资料和要求,以及生物等效性试验、说明书和标签等的备案规定和要求等属于另行制定部分,注册专员还需要厘清越来越繁杂的法规文件之间的相互关联与差异。
从公司人力成本和管理的角度出发,企业最终选择的注册专员,较有可能是由公司原有负责注册的人员兼任。然而,“修订稿”要求的注册专员能力,远高于企业现有注册人员的普遍水平,“修订稿”要求的注册专员的职责更是高于公司目前对其工作的授权,因此,企业将要通过修改岗位职责和相关流程应对法律法规的变化。
根据“修订稿”,食品药品监管部门对报送虚假资料和样品的申请人和注册专员建立不良行为记录,并予以公布。注册专员出于职业生涯的考虑,将会选择合规的大企业,这将进一步加速企业的优胜劣汰。GMP飞检中被曝出问题的很多是内部人员举报,因此如何对注册专员管理也是企业需要研究的。

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