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Science:癌症免疫疗法“新靶点”——Cdk5

作者:   上传日期:2016-07-27  阅读次数:

7月22日,发表在Science上的一项研究中,来自凯斯西储大学(Case Western Reserve University)等机构的科学家们发现了一种与癌症治疗相关的检查点蛋白。在该蛋白的帮助下,某些脑瘤细胞能够躲避免疫系统的攻击。

研究目标:Cdk5
这一研究中,科学家们聚焦了一种被称为细胞周期蛋白依赖性激酶5(cyclin-dependent kinase 5,Cdk5)的蛋白。据悉,Cdk5是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,对神经和肿瘤细胞的发展至关重要。该研究探索了Cdk5在成神经管细胞瘤(一种常见 的小儿脑瘤)发展中的作用。
AlexY.Huang是该论文的通讯作者之一,他说:“之所以选择Cdk5进行研究,是因为该蛋白通常大量表达,并且高表达的Cdk5与黑色素瘤、脑瘤、乳腺癌以及肺癌患者更糟糕的临床预后相关。”

研究结果
(一)Cdk5与抗癌免疫响应相关
研究人员发现,当将阻断了Cdk5活性的肿瘤细胞注射到小鼠体内后,超过一半的小鼠活了下来;而注射依然包含Cdk5的肿瘤细胞到小鼠体内后,几乎所有的小鼠都死了。
这一结果表明,Cdk5在调节小鼠免疫系统响应肿瘤的过程中扮演着关键角色。进一步研究发现,CD4+ T细胞是负责清除Cdk5-缺乏的(Cdk5-deficient)肿瘤细胞的主要免疫细胞。

(二)Cdk5与PD-L1表达相关
据了解,CD4+ T细胞部分是通过免疫系统信号分子interferon-γ进行交流的。许多肿瘤细胞通过在表面表达一种叫做程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)的分子破坏这一的交流机制。
事实上,PD-L1蛋白在免疫细胞中也有表达,通常是帮助下调免疫系统的活性,从而避免在免疫反应完成后产生附带的伤害。肿瘤细胞在表面表达PD-L1后能够产生类似的效果,即使肿瘤微环境中的T细胞失去活性,从而逃避免疫系统的攻击。
在这一研究中,科学家们发现,肿瘤细胞中的PD-L1表达与Cdk5表达相关。他们测试了几种不含Cdk5的肿瘤细胞,结果发现,这类肿瘤细胞不能够在表面强劲地表达PD-L1。在缺乏Cdk5 或PD-L1的情况下,肿瘤细胞更容易受到免疫系统的攻击。
此 外,研究人员证实,缺乏PD-L1的肿瘤细胞在大多数老鼠中未能发展成致命的肿瘤。这些结果清楚地表明了Cdk5在调节肿瘤产生PD-L1能力方面发挥的 核心作用。另一方面,Cdk5驱动PD-L1表达的作用似乎具有很强的特异性。肿瘤细胞中响应免疫信号分子的其它蛋白并没有受到Cdk5缺乏的影响。

(三)22种与Cdk5缺失相关的蛋白
研究还发现,除触发肿瘤细胞中的Cdk5表达(最终影响PD-L1表达)外,免疫信号分子还有很多其它的功能。研究人员梳理了连接免疫信号分子和肿瘤蛋白的 信号级联。最终,他们鉴定出了受肿瘤细胞中Cdk5缺失不同程度影响的22种蛋白;其中,蛋白IRF2BP2受到的影响最大。研究人员表示,这些蛋白有望 成为抗肿瘤药物的治疗靶点。
研究结论:Cdk5有望为肿瘤免疫治疗提供新方法
报道称,约三分之一的肿瘤能够通过阻断PD-L1与之进行对抗。这一研究表明,阻断Cdk5可能会成为抑制PD-1的另一条途径。Huang说:“我们的研究打开了靶向Cdk5的分子疗法的大门。”此外,这一研究中,科学家们仅在成神经管细胞瘤肿瘤中证明了这一潜在的途径,它也可能适用于其它癌症类型。

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