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做BE前不妨先做个“预BE”

作者:   上传日期:2016-06-28  阅读次数:

在仿制药一致性评价的重压下,“预BE”这个词最近被频繁提起。
预BE,顾名思义就是正式做生物等效性(BE)试验之前所做的。但具体是什么呢?预BE在中国做得还比较少,不少人对这个词还比较陌生。甚至有人认为,预BE就是在人体受试者身上做BE试验前,先在动物身上做。真的是这样吗?

BE试验研究

与BE的唯一区别是例数

FDA在2007年发布的《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》中,有专门一段讲述“预试验”:“如果申办者选择进行预试验,可在进行正式的BE研究之前在少数受试者中进行预试验”。此后,在2013年的《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》(草案)中也有相关表述。
这个“预试验”就是现在讨论的“预BE”。可见,即使是预BE,也是在“受试者”身上做的,只是数量会少一些。正如近日以色列梯瓦制药副总裁童伟勤在同写意论坛上所言:“预BE和BE怎么可以说是两种不同的东西呢?他们就是一样的东西,唯一的不同就是预BE做的例数少一些。”
那么,这个“少一些”到底是少多少呢?
相较于FDA对生物等效性试验受试者例数的最低要求是24例,在CFDA发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中,并没有对受试者例数做出明确规划,只是要求“入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力”。此前的指导原则中则表示“口服固体制剂应当进行生物等效性试验,一般为18~24例”。这是因为在交叉设计大多数药物的生物等效性试验时,18~24例的样本量可能足够。不过,如果是平行设计,其受试者例数至少应该是交叉设计要求的2倍。
无论如何,预BE的受试者例数肯定会低于这个标准。那么,低到什么程度?2、3例?还是4、5例?
关于这一点,也没有一个非常明确的答案。不过,综合相关研究,基本上6~12例之间会比较合理。因为如果例数多了,那就不是预试验,而是正式BE了;而如果例数少了,虽然省钱,但变异度太大,并不能达到做预BE的目的。

目的何在?调处方?定方案?

那么,做预BE的目的到底是什么?提高BE的通过率?这是当然的!但再具体些又是什么呢?
有人提出,预BE可以用于处方筛选。在某种情况下,预BE确实有这样的作用,那就是预BE试验结果差异大到50%的话,两个处方一定是有很大的差异。
然而,如果是这个目的的话,那么代价可能有些太大了。无锡市人民医院Ⅰ期临床研究室主任贺晴曾在上述论坛中算了一笔账:“预BE的时间周期很长,所有的临床试验都要通过伦理委员会,要招募,要至少两个交叉,要分析、统计,这个过程最快也要两三个月,有这个时间不如做好药学研究。”
那么,到底应该抱怎样的目的来做预BE?
“实际上,预BE可能是设计正式BE试验的工具,更多用于设计合理的正式BE试验方案,而不是矫正处方。”面对同一个问题,美国法明拉实验室总裁兼首席科学家汤丽娟如是说。
通过预BE,可以更合理地确定正式BE试验中的许多参数。
首先,通过预BE可以观察个体内的变异情况,通过这个决定正式BE的样本量大小。
其次,通过预BE可以确认血中药物浓度分析方法、采血时间、采样量、时间间隔等。
此外,虽说做BE的药品在临床应该是比较安全的,但也有做BE时出现比较严重的临床安全性问题的。因为病理状态下,试验药品可能没有问题,但BE的受试者是健康人,那么就可能有问题。“比如精神类的药,对精神分裂症患者是起始剂量的,正常人用了受不了。”贺晴举了个例子。因此,预BE还可以更好地把握药品安全性。
所以,在四条曲线和预BE都做好之后,再开始正式BE,其一次通过率一般来说会更高。这也就是为什么说做预BE可以提高BE的通过率的原因。

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