血脑屏障？新型载体来克服

近日，神经科学家Viviana Gradinaru和她的同事们在Nature Biotechnology上报道了一种能够穿过血脑屏障的无害病毒，可以将治疗药物送达脑部。专家表示，这项不需要使用侵入性方法就能将基因送达脑部的新技术将会成为一种非常有用的研究工具，并且在临床应用方面蕴含巨大潜力。该技术或在将来用于治疗一系列神经疾病。

血脑屏障是脑内的毛细血管内皮细胞彼此紧密相连，同时与周围的周细胞和星形胶质细胞相互作用形成的屏障系统。组成血脑屏障的细胞通过表达紧密和黏附连接蛋白、转运体、及相关信号分子，调节血脑屏障的发育和功能。神经元和小胶质细胞在生理和病理状态下也参与血脑屏障的功能调节。研究发现，多种神经系统疾病的发生与发展，都伴随着血脑屏障结构和功能的破坏。如何穿过血脑屏障就成为医学治疗所面临的一个特别的挑战。

近年来，关于外泌体与神经系统的研究也越来越多。目前普遍的观点认为，异于普通微泡直接由细胞出芽脱落生成，外泌体的形成始于细胞内陷形成早期胞内体，随后在内吞体转运复合体及一些相关蛋白的调控下，早期胞内体内出芽形成多个腔内小囊泡构成多泡体（MVB），MVB最后在GTPase家族中的RAB酶的调节下与细胞膜融合向外界分泌腔内囊泡，这些囊泡就是我们所称的外泌体。

鉴于外泌体的结构及易透过血脑屏障的特点，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究者们提出假设：单核细胞和巨噬细胞分泌的外泌体可避免单核巨噬细胞的吞噬，同时增强其携带的药物的传递进而提高药物治疗的效果。在这个假设下，他们成功地为抗氧化剂、过氧化氢酶，开发了一个新的基于外泌体的药物传递系统来治疗帕金森疾病。使用不同的方法将过氧化氢酶在体外载入外泌体：室温孵育、皂素透化、反复冻融、超声或者挤压。获得的含过氧化氢酶的外泌体大小约为100-200 nm。利用超声和挤压、或皂素透化对外泌体的改善后可提高药物载入的效率、维持药物的持续释放和防止过氧化氢酶被蛋白酶降解。外泌体可在体内被神经细胞获取。鼻腔给药后在小鼠的大脑中检测到了大量的外泌体。总的来说，基于外泌体的过氧化氢酶给药方式为治疗免疫和神经退行性疾病提供了多种可能性。

此外，Yuyama等在研究阿尔兹海默症时发现，神经元细胞分泌的外泌体能够改变细胞外β淀粉样蛋白的构象形成无毒的淀粉样原纤维，促进神经胶质细胞对β淀粉样蛋白的吸收，造成这类蛋白的沉积，诱发神经系统病变。随后Dinkins等还在阿尔兹海默症转基因小鼠模型上证实了受中性鞘磷脂调节的外泌体能够影响β淀粉样蛋白的沉积从而影响阿尔兹海默症的病理过程。

跨血脑屏障给药在过去几十年中一直是颇具挑战性的研究领域，研究人员付出了相当大的努力来开发各种给药系统，一些药物转运载体策略的使用也已经进入临床试验。未来将需要继续研究跨越血脑屏障的策略，更深入了解转运系统和细胞内的信号转导通路，发现更加有效、有针对性的血脑屏障开放方法，最终实现中枢药物安全、高效、可控的透过血脑屏障，在脑内产生更精确的药物浓度，提高治疗效果。