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BET抑制剂或成首个TNBC靶向药

作者:   上传日期:2016-04-06  阅读次数:

年初《自然》(Nature)杂志在线发表的一项研究称,抑制bromodomain和extraterminal motif(BET)蛋白BRD4可使三阴乳腺癌(TNBC)异种移植模型肿瘤消退。

如果这个结果能够在临床上复制,那么BET抑制剂有可能成为首个用于TNBC的靶向治疗药物。与雌激素或HER2受体过度表达引起的乳腺癌相比,TNBC的治疗选择更少,通常预后更差。
研究团队还确定了乳腺癌发展成BET抑制剂耐药的几种典型机制。这些研究建议,联合疗法可预先制止耐药的产生。
根据Cortellis临床试验情报,有3个BET抑制剂在开展癌症Ⅱ期试验:MK-8628(OTX015,默沙东)、GSK-525762A(葛兰素史克)和apabetalone(Resverlogix公司)。另外,还有5个在进行Ⅰ期研究。

模型显效: 复杂的疗效机制

癌症细胞往往高度依赖于特定基因来增殖。其结果是,它们高度依赖于可以接近那些基因的翻译机制。因此,它们也特别依赖“超级增强子”(superenhancer)。
增强子是与转录因子结合的DNA区域,可增强位于其附近的基因表达。“超级增强子”简单地说,是互相靠近的一些增强子,它们可以互相协助,共同增强基因转录。
BET与这类“超级增强子”相结合,而BET抑制剂则阻断这种结合。癌症细胞对这类抑制作用特别敏感,这被称为“非癌基因成瘾”(non-oncogene addiction)现象。
这项发表在《自然》杂志的研究中,Dana-Farber癌症研究所医学和医学肿瘤学教授Kornelia Polyak和她的同事们决定测试BET抑制剂在TNBC中的作用。其原因是,这类癌症亚型往往是由癌基因Myc引发的,而另一位研究者Jay Bradner早前的研究结果表明,Myc依赖性癌症对BET抑制剂特别敏感。
在研究中,研究人员比较了不同乳腺癌亚型的细胞。结果发现,虽然BET抑制剂在所有亚型中都有一定程度的疗效,但相比激素引发的乳腺癌,三阴乳腺癌对BET抑制剂更为敏感。看来,有可能并非通过Myc起作用——机制要复杂得多。
与之相对,TNBC细胞特别依赖于BRD4。这种依赖性甚至通过耐药性的产生得以加强。

耐药性: 与其他研究相左?

哪里有靶向治疗,哪里就有耐药性。在搞清楚BET抑制剂可能成为一个潜在的有效药物后,研究团队下一步工作就是观察:肿瘤细胞在有BET抑制剂存在的情况下培养,看耐药性如何产生。
有些典型的肿瘤细胞发展成耐药的方式。细胞会对靶蛋白发生突变,使得防止或减弱细胞和靶细胞结合的药物疗效减弱。细胞也能通过其他途径发生突变,本质上是为细胞提供一个变通的方法。
虽然很多靶向治疗药物的耐药性与非靶向药物的耐药发展方式相同,但细胞对靶向药物的排斥性更大,会将药物直接阻挡在外。
一项于2015年10月发表的专门针对BET抑制剂耐药性发生的研究显示,其耐药性可通过Wnt通路向上调节。Wnt通路使得细胞发展成更多的干细胞样特征。
但是在研究中,Polyak和她的同事们发现,TNBC细胞没有通过任何通常的可能途径发展出耐药性。
他们的发现与2015年发表的那些研究结果相左。那些研究称,TNBC细胞是对BET抑制剂最敏感的亚型,比激素导致的乳腺癌亚型更容易发展成干细胞样特性。
Polyak说,造成这些差异最可能的原因是,去年发表的研究观察的是急性髓性白血病,而非乳腺癌。而且2015年的研究主要只用基因工程小鼠模型,而她的团队主要使用培养或异种移植的人体组织。
另外,BRD4与DNA结合的蛋白区域与通常的结合位点bromodomain不同。
Polyak指出,bromodomain蛋白能够独立地与染色质结合,那将是临床应用时的一个问题。
基于耐药细胞中BRD4与DNA结合的分子细节,研究团队预测,这类结合可通过酪蛋白激酶Ⅱ(CK2)抑制剂、细胞凋亡蛋白Bcl-xL抑制剂和磷酸酶PP2A的活化剂预防。他们在细胞培养物中检测他们的理论,所有3种蛋白抑制剂都与BET抑制剂协同作用,有潜力预防临床应用中发生耐药。
现在,根据这项研究的结果,一项由研究者发起的Ⅱ期研究短期内将在Dana-Farber癌症研究所开展,将评估Tensha Therapeutics的BET抑制剂TEN- 010用于TNBC患者。


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