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改良型新药立项:药用气雾剂大有可为

作者:   上传日期:2016-04-29  阅读次数:

说起氯氟烃(CFCs),不得不提起《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》(以下简称“议定书”),我国于1991年加入议定书。根据议定书,2007年1月1日,我国削减CFCs冻结量的85%(冻结量即1995-1997年这三年CFCs的平均生产量和消费量);2010年1月1日完全停止CFCs生产和消费。

改良型新药

实际上,环保部门已经提前在2007年就对氯氟烃(CFCs)物质说“不”。根据2007年5月28日国家环保总局发布的《关于禁止生产、销售、进出口以氯氟烃(CFCs)物质为制冷剂、发泡剂的家用电器产品的公告》,自2007年7月1日起,禁止任何企业生产以氯氟烃(CFCs)为制冷剂、发泡剂的家用电器产品,生产过程中不得将氯氟烃作为清洗剂使用。自2007年9月1日起,禁止任何企业(包括生产企业以及经销商和零售商在内的所有流通企业)销售以氯氟烃为制冷剂、发泡剂的家用电器产品,禁止进口、出口以氯氟烃物质为制冷剂、发泡剂的家用电器产品和以氯氟烃为制冷工质的家用电器产品用压缩机。
气雾剂行业包括普通气雾剂行业和药用气雾剂行业。普通气雾剂行业在1997年底已完成了CFCs淘汰。
由于药品的特殊性和替代技术困难,药用气雾剂行业是最后一个开展CFCs淘汰的领域。CFCs作为药用辅料的药用吸入式气雾剂(MDI),曾属于可以申请用途豁免的范围,但今后被淘汰在所难免。

豁免量明显下降

凡申请CFCs用途豁免的,必须每年向“议定书”缔约方大会提出申请,经缔约方大会批准后方可生产和消费。2010年,我国申请豁免量为972.2吨,2012年下降到532.04吨,2013年降至325.295吨。
山东京卫制药有限公司的沙丁胺醇气雾剂是申请豁免量下降最多的产品,2010年获批豁免424.1吨,到2013年降到111.4吨。该公司丙酸倍氯米松气雾剂的申请豁免量亦从202.8吨下降到24.6吨。
而按照CFDA“关于禁止使用CFCs生产药用非吸入气雾剂的公告”(第9号),自2013年7月1日起,不得使用CFCs生产药用非吸入气雾剂,此前生产的产品可流通使用至有效期止。CFDA对CFCs替代的药用非吸入气雾剂品种给予优先审评,但未在2013年7月1日前提交补充申请或补充申请未予批准的药用非吸入气雾剂品种,将依法注销其药品批准文号。
然而,对药用吸入气雾剂品种使用CFCs还未完全禁止。比对2010年以来CFDA公布的申请豁免的药用吸入式气雾剂生产企业,与今年CFDA调研氯氟化碳类相关的药用吸入式气雾剂生产企业,山东力诺科峰制药有限公司、吉林修正制药有限公司/修正药业集团股份有限公司、四川大冢制药有限公司和辽宁海康恩天然植物制药有限公司已不在名单之中。
不在名单的产品有部分已再注册成功。如山东力诺科峰制药有限公司的沙丁胺醇气雾剂和盐酸异丙肾上腺素气雾剂在2015年2月再注册;吉林修正制药有限公司/修正药业集团股份有限公司的丙酸倍氯米松气雾剂最近一次注册时间是2012年;四川大冢制药有限公司2015年新增盐酸丙卡特罗粉雾剂批文,意味着其有意向使用粉雾剂替代原有气雾剂剂型;辽宁海康恩天然植物制药有限公司银黄平喘气雾剂最近一次再注册是在2010年。

CFCs的用途与替代方式

药用气雾剂根据所用的分散体系可分为三类:溶液型、混悬型以及乳剂型。在中国,药用气雾剂还可按照医疗用途分为3种:一是皮肤用气雾剂,通过皮肤吸收的气雾剂,又被称为外用气雾剂。二是腔道黏膜用气雾剂,通过腔道和黏膜吸收,如口腔、鼻腔和阴道等。三是通过呼吸道吸入的气雾剂(MDIs)。前两种统称为非呼吸道用吸入式气雾剂。
目前常用的定量吸入气雾剂,是通过含药溶液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中,使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出,直接喷至腔道黏膜、皮肤等的制剂。
其中,抛射剂是溶液或混悬液雾化的动力,也是溶解或分散药物与其他辅料的介质。由于不同抛射剂的理化性质不可能完全一致,因此,在变更抛射剂种类时,会引起处方工艺的变化,以及对产品质量产生影响,最终可能影响产品的有效性。
CFCs是既往气雾剂中最常使用的抛射剂,包括三氯一氟甲烷(CFC-11)、二氯二氟甲烷(CFC-12)和二氯四氟乙烷(CFC-114)等。
从环保的角度,目前主要有两个替代CFCs的途径:一是确定CFCs的替代品;二是采用其它给药体系,例如,压缩空气雾化器、超声雾化器、两相体系、自身加压系统、粉末吸入剂等。
当前有4类常用的CFCs替代品:氟代烷烃(四氟乙烷HFA134a和七氟丙烷HFA227)、二甲醚(DME)、碳氢化合物(异丁烷)和压缩气体类(如二氧化碳)。国外使用的替代抛射剂包括四氟乙烷(HFA134a)、七氟丙烷(HFA227)及二甲醚(DME)。

豁免批文数TOP 3产品现状

沙丁胺醇气雾剂、盐酸异丙肾上腺素气雾剂和丙酸倍氯米松气雾剂是2010年要求豁免的CFCs类产品中批文数较多的三种。

沙丁胺醇气雾剂

沙丁胺醇气雾剂目前有18个批文,山西医科大学制药厂、黑龙江天龙药业有限公司和山东京卫制药有限公司3家的生产批文是在2010年以前。2013年重庆科瑞制药有限责任公司就注销了沙丁胺醇气雾剂(国药准字H50020452)和盐酸异丙肾上腺素气雾剂(国药准字H50020323)。目前已有的15个批文都是在2015年再注册成功的。
沙丁胺醇吸入气雾剂是进入我国2015年版药典的产品,但药典中并没有注明抛射剂的具体成分。
含有无氟利昂抛射剂HFA134a的硫酸沙丁胺醇气雾剂是更新替代品,我国现有3个厂家上市,分别是GSK、上海信谊和山东京卫。

盐酸异丙肾上腺素气雾剂

盐酸异丙肾上腺素气雾剂已被2015年药典剔除,其曾被2010年版药典收录。目前有5个批文号,都是在2015年再注册成功的。无锡福祈制药有限公司盐酸异丙肾上腺素气雾剂(国药准字H32022731)在2013年被注销。盐酸异丙肾上腺素气雾剂的说明书并没有提及抛射剂的材料。

丙酸倍氯米松气雾剂

丙酸倍氯米松吸入气雾剂和丙酸倍氯米松吸入粉雾剂都被录入2015年版药典,目前我国上市的剂型有气雾剂、粉雾剂、鼻喷雾剂和鼻气雾剂。
丙酸倍氯米松气雾剂有8个批文号,除了修正药业集团股份有限公司的批文是2012年再注册,其余7个都是在2015年再注册成功。
丙酸倍氯米松粉雾剂只有一个批文,2014年再注册成功。
丙酸倍氯米松鼻喷雾剂目前只有葛兰素史克获批。葛兰素史克曾获批丙酸倍氯米松鼻气雾剂,但已退市,撤销批文的原因是辅料含氟利昂11和氟利昂12。
2012年3月26日,一种新型的“干”的气溶胶鼻用喷雾剂Qnasl(丙酸倍氯米松鼻喷剂)获美国FDA批准,用于治疗季节性过敏性鼻炎以及常年过敏性鼻炎12岁以上患者。Qnasl使用了环保的抛射剂氢氟烷HFA-134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和无水的酒精。值得注意的是,该药有内置的剂量计算器,可反映剩余剂量,能清楚计算患者用量单元是否足量使用。该产品在我国暂未上市。

总结>>>

改良型新药是目前不少企业的关注重点,药用气雾剂禁用氯氟烃后对原有销售额较大的产品升级是立项可供选择的一个方向。溶液剂的选择、抛射剂的选择和装置的改良是主要的升级方向。其中,装置的改良,就如我国二类耗材和三类耗材目前难以取代进口产品那样,受限于材料学和模具。Qnasl的案例告诉我们——创新,有时仅仅就是比竞争对手多走一步。

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