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细胞免疫疗法TCR : 一把磨快了的刀!

作者:   上传日期:2016-03-21  阅读次数:

免疫治疗,尤其是癌症免疫治疗,在最近一段时期内可以说是突飞猛进。几乎没有一个星期我们听不到任何最新发展的信息,这在新药研发的历史上也是罕见的。
免疫治疗
在过去的这个星期中,来自《自然-医学》的一道报道让大家了解了一种不同的细胞免疫技术:基因修改的T细胞受体(GeneModified TCR)。提到和T细胞受体有关的技术,大家可能更熟悉另一种技术:CAR-T(Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell)。但是事实上,基因修改的T细胞受体技术的研发也已经有相当长的历史。
这两种技术的一个共同点在于通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。因此也都统称为“T细胞受体重新定向”技术(Tcell receptor redirection)。但两者所使用的方法是不同的。
T细胞和T细胞受体
T细胞是我们肌体细胞免疫机制中非常重要的一类细胞。这类细胞之所以被称为T细胞是因为它们成熟和分化的过程是在胸腺(Thymus)里完成的。T细胞有一点像我们身体的“纪委巡视组”。它们在肌体内巡逻时,不断地和各种细胞进行“亲密”接触,以检查细胞内部是否正常。而这种接触和检查工作主要是通过一种称之为“T细胞受体”来进行的。细胞方面和“T细胞受体”交接的是一类被称为“MHC”(或者在人类被称为HLA)的表面蛋白。这类蛋白的功能就是把细胞内部蛋白分解后的片段呈现给T细胞。供T细胞检查。如果T-细胞发现其中有变异的蛋白片段,就可能对细胞发起进攻,摧毁变异的细胞。这也就是我们免疫系统如何能够长期保持我们无癌生活的主要原因。
但癌症还是会经常会发生。这里的原因固然很多,也很复杂。但总体来讲,癌症发生说明我们的T细胞已经失去了识别癌细胞以及摧毁癌细胞的能力。而提高T细胞的识别能力的关键就在于改进“T细胞受体”。从这个角度去思考,就产生了我们刚刚提到的这两种细胞免疫治疗技术:CAR-T和基因修改的T细胞受体。
CAR-T与TCR-T的区别
我们可以打一个简单的比喻。CAR-T是一种“换头”技术。它把TCR的“头”直接换成一个特异性的抗体。这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接进攻癌细胞。和CART这种大手笔的改动相比,基因修改的T细胞受体可以说只是简单地“理了理发”。
用来“理发”的T-细胞并非任何T细胞。这类T细胞通常会“侵入”癌组织。这说明他们对癌细胞有一定的识别能力。事实上,我们可以在这类T细胞中发现对癌细胞相关抗原(TumorAssociated Antigen, TAA)具有特异性识别能力的T细胞。这类抗原包括CEA,Her-2,CD19,gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。这些TAA在不同的癌症中都有相对特殊性的表达。因而也成为免疫系统的攻击对象。尽管如此,这些天然(或者通过其他手段制造的)的“抗癌”T细胞的识别能力常常比较弱,因此不能形成对癌细胞的有利攻击。在这种情况下,可以通过部分基因修改的方法来提高这些TCR对相应TAA的“亲和力”和战斗力。“基因修改的TCR”技术也因此被称为“亲和力增强的TCR”技术(Affinity-EnhancedTCR)。
这次《自然-医学》杂志报道的就是由美国马里兰大学医学院,滨州大学医学院和目前免疫治疗的“当红炸子鸡”之一:Adaptimmune公司联合研发的一款“基因修改的TCR”。在修改了几个关键氨基酸以后,这些基因修改的TCR大大提高了和一种常见的癌症TAA,NY-ESO-1,的亲和力。从而可以用来进攻有NY-ESO-1过量表达的癌症,比如多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)。 在这次临床试验中,80%的多发性骨髓瘤患者有了很好的临床应答。其中70%的患者达到完全或接近完全应答。平均无进展生存期达到了19个月。这样的结果可以说是非常惊人振奋的。
多发性骨髓瘤在中国的发病率为十万分子一到二。考虑到中国快速进入老年化社会,而同时癌症发病有向低年龄发展的趋势,这些癌症对国民的健康关系重大。现在新型的免疫治疗再一次给了我们战胜癌症的信心。

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