抗体类扩疆新机会

我国抗体类药物创新水平正逐步赶上，在研品种逐步丰富，但多数品种依然是癌症或自身免疫疾病用药。然而，单抗的优势并不仅限于此，二者之外的其他领域也有不少成功品种。
小分子重磅炸弹品种陆续专利到期困扰着各大跨国医药巨头，在小分子新药开发日益困难的大背景下，全球医药市场近十年来依然保持高速增长正得益于抗体类药物为代表的生物技术药物的研发和陆续进入市场。
全球抗体类药物市场规模，从2007年的260亿美元，到2014年已达851美元，年均复合增长率高达18%以上。根据EvaluatePharma的数据，2014年全球最畅销的TOP10药物中抗体类药物占据60%，其中最畅销的药物依然是艾伯维的阿达木单抗。另一份EvaluatePharma的报告预测2020年全球医药市场最畅销的药物依然会是阿达木单抗，此外包括BMS的Opdivo、再生元的Eylea、Alexion的Soliris等新单抗，也有望进入TOP10俱乐部。PMR的报告预测，到2020年全球生物技术产品依然将保持10.1%的年均复合增长速度，预计2020年全球抗体类药物市场规模将超过1400亿美元。
抗体类药物主要聚焦在抗肿瘤用药和治疗多种免疫相关疾病的抗TNF-α类药物，两类药品2014年全球销售额达到700亿美元，占据抗体类药物市场规模的82%。
传统的抗体类药物适用范围局限在肿瘤和自身免疫疾病治疗领域，单抗的优势并未完全在疾病治疗中发挥。近年来，抗体类药物在其他一系列疾病中已经展现出潜力，比如在眼科、降血脂、痴呆、头痛和呼吸等领域已经有了一些成功的品种。
由于抗体类药物并非仅指单克隆抗体，还包括单克隆抗体片段以及受体-抗体FC融合蛋白，因此，文中的抗体类药物是单抗药物、抗体片段药物和融合蛋白药物的总称。

眼底新生血管疾病：抗VEGF单抗获巨大突破

抗VEGF单抗开发的初衷是希望通过拮抗VEGF阻断肿瘤新生血管生成，从而“饿死”癌细胞，然而贝伐珠单抗等药物依然不能很好地解决肿瘤治疗的问题，但抗VEGF单抗却在眼科实现了巨大突破。
研究发现，年龄相关性黄斑病变、糖尿病黄斑水肿和视网膜静脉阻塞等并不罕见的致盲性疾病，都与眼底新生血管密切相关。
以此为基础，2006年罗氏和诺华共同开发的抗VEGF单克隆抗体片段雷珠单抗成功获批，该药迅速成为最畅销的眼科用药，可以用于AMD、DME等多种眼底疾病，2014年该药的全球年销售额达到43亿美元。再生元和拜耳开发的VEGF和PlGF（胎盘生长因子）受体-抗体Fc融合蛋白Aflibercept于2011年获批，该药表现出优于雷珠单抗的效果，业内预计该药年销售额有望达到70亿美元。康柏西普是国内抗体类创新药的代表者之一，该药作用机理与Aflibercept类似，已于2014年获批。
处于Ⅲ期临床的药物还有爱尔康的Brolucizumab，该药是针对VEGF的抗体片段。

阿尔茨海默症：三药竞争首个上市单抗

阿尔茨海默症（AD）是常见的退行性病变，现有的多奈哌齐、美金刚等药物并不能给予满意的解决办法。在此背景下，阿尔茨海默症的药物研发非常活跃，但成功率却仅有9%。
研究普遍认为AD与大脑β样蛋白异常沉积有密切关系。以此为基础，多个制药公司都开发了针对该靶点的抗β淀粉样蛋白单克隆抗体。但是，包括辉瑞和强生共同开发的Bapineuzumab在内的多个品种都没有达到临床预期，研究失败。
虽然失败者众多，却依然有3个药物正在Ⅲ期临床，有望获批。礼来的人源化抗β淀粉样蛋白单抗Solanezumab是目前进展最快的品种，该药的Ⅲ期临床研究一度失败，新的研究调整了方案，聚焦到轻度AD，初步结果显示Solanezumab是首个能有效减缓AD记忆衰退的药物，正在开展的研究还在论证该药是否有预防AD的作用，如果证实有效，那么该药的市场将非常乐观。与Solanezumab作用机制相似的另外2个单抗Aducanumab和Gantenerumab也在开展Ⅲ期临床。这3个药物都在竞争成为首个获批的AD单抗。

高胆固醇血症：PCSK9单抗肉搏抢位

近几年，在高胆固醇血症领域，有3个药物也为首个治疗高胆固醇血症抗体药的上市而竞争。他汀类药物无疑是非常优秀的降脂药，但一定程度的心血管事件风险、部分患者治疗不能达标和对家族性高胆固醇血症疗效不佳，使得临床依然需要新的优秀品种。研究发现，拮抗PCSK9（分泌型丝氨酸蛋白酶）的单抗药物可降低LDL，从而治疗高胆固醇血症，且一次给药疗效可以维持4周。
安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab作为抗PCSK9单抗于2015年下半年相继获批，两个药物都被认为有销售额达30亿美元的潜质。此外，辉瑞的Bococizumab也正在开展Ⅲ期临床。

偏头痛：抗CGRP类开发你追我赶

偏头痛是最常见的头痛类型之一，对于多数患者而言，曲普坦类药物是偏头痛治疗的有效选择。然而，不少患者对曲普坦类药物无效或存在禁忌症。
对于此类患者，降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂是一种新的选择。目前针对该靶点的药物都是抗体类药物，通过每月注射1次该类药物，可使偏头痛的发生率大幅降低。
目前有4种抗CGRP类药物已经进入Ⅲ期临床研究阶段，进度非常接近，其中目前最快的是礼来的Galcanezumab，梯瓦、安进和Alder则处于追赶状态。

哮喘和COPD：抗白介素单抗为研发重心

哮喘和COPD也是抗体类药物的研究热点方向，两种疾病都与过敏原和炎症因子相关，故对于重度哮喘和严重的COPD，通过抗体类药物拮抗过敏原或炎症因子有益于疾病治疗。
2003年，罗氏和诺华共同开发的奥马珠单抗成功获批用于哮喘疾病的治疗。该药是抗IgE人源化抗体，阻断IgE可有效减少过敏原诱导IgE生成的炎症因子。
奥马珠单抗之后，研究更多关注到抗白细胞介素对哮喘及COPD的治疗可能。2015年，GSK获批首个用于哮喘治疗的抗白介素单克隆抗体Mepolizumab。该药作用于IL-5，研究认为IL-5会激活嗜酸粒细胞产生炎症因子并促使患者气道反应性增高，因此该药还被认为可以用于COPD的治疗。
除了IL-5，针对IL-13和IL-4的抗体类药物也正在研究。其中，赛诺菲和再生元开发的同时拮抗IL13和IL4的全人源单抗Dupilumab临床表现优异，有一项研究结果显示该药可以降低87%的哮喘发生率，被认为有望成为重磅炸弹级别品种。

结语<<<

中国的抗体类药物相比欧美还较为落后，目前在中国获批的抗体类药物仅有10余个，国内抗体药市场绝大部分份额还被外资企业产品占据。中国的抗体药不只是数量较少，技术水平也普遍不高，一些国外不认同的技术或淘汰技术开发的品种尽管在中国获批，但市场并不接受。目前在国内销售额超过1亿元的国内抗体药物仅有益赛普、泰欣生和朗沐3个，多数品种未达预期。
随着国家对抗体药物的日益重视，中国的抗体类药物创新水平正逐步赶上，在研品种逐步丰富，但大多数品种依然是癌症或自身免疫疾病用药，新适应症用药还为数不多。