抗体类药物在肿瘤领域可谓大放异彩。2015年《Nature》发表的“Nature Reviews Cancer”回顾了全球抗肿瘤药物的发展史，文章特别强调抗体类药物在肿瘤治疗中的临床地位。
事实上，抗体类药物已不仅仅用于抗肿瘤治疗，还用于多种自身免疫疾病、心脑血管疾病、眼科疾病等治疗领域。
抗体类药物开发已经进入成熟阶段。早期主要是解决免疫原性问题，上世纪80年代以前的单抗主要是鼠源抗体，包括免疫原性反应在内的安全性问题使其难以得到临床认同。近年来，全人源抗体技术已经不是难题，最新的抗体药物已经实现全人源化，可完全规避鼠源成分带来的各种安全性风险。
根据汤森路透的数据，目前已获批或至少进入Ⅲ期临床研究的抗体类药物共有243个，其中114种品种已经获批。243个抗体类药物中，有163个属于创新药，另有80个是生物类似物。
需要指出的是，抗体类药物实质并非仅指单克隆抗体，还包括单克隆抗体片段以及受体-抗体FC融合蛋白。文中的抗体类药物是单抗药物、抗体片段药物和融合蛋白药物的总称。
那么，哪些新技术和新靶点将主宰未来的抗体类药物研发方向？
【新技术】
三大开发热点方向
如何通过抗体的工程化，设计更有针对性、更能解决临床问题的新型抗体，是抗体类发展的又一个方向。这个方向包括抗体片段、双特异性抗体和抗体偶联物等研发热点，以雷珠单抗、Blinatumomab和Kadcyla为代表的新型单抗陆续获批。
抗体偶联物：新技术平台扭转局势
抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，这样就能在发挥抗体靶向作用的同时，加强细胞毒药物攻击癌细胞的作用。
早在16年前，第一个抗体偶联物惠氏的Gemtuzumab Ozogamicin就已获批，然而该药并不理想，不佳的疗效和较为严重的副反应使得该药淡出市场，这也导致ADC药物的研发一度受到影响。
不过，新的技术平台改进了偶联技术。西雅图基因、基因泰克研发的新一代ADC品种Brentuximab Vedotin（Adcetris）和Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）分别于2011和2012年获批，改变了大众对ADC药物的担忧。2014年，这两个品种年销售额分别为3.6亿和5.9亿美元。其中，Kadcyla利用经典的曲妥珠单抗作为抗体，联合微管蛋白抑制剂DM1能达到曲妥珠单抗联合紫杉醇的协同治疗效应，业内看好其年销售额将超过29亿美元。
除了以上3个已经上市的品种，目前已经进入Ⅲ期临床的在研化疗类ADC药物还包括：艾伯维的Depatuxizumab Mafodotin、Celldex的Glembatumumab Vedotin、Medimmune的Moxetumomab Pasudotox、Viventia的Oportuzumab Monatox和辉瑞的Inotuzumab Ozogamicin。其中，Depatuxizumab Mafodotin是针对EGF的单抗和细胞毒类微管蛋白抑制剂结合的偶联剂，理论上适用于NSCLC等多种实体瘤。
双特异性抗体：成熟技术带来更多机会
传统的单克隆抗体通过抗体FAB结合2个抗原，但这两个FAB段的结合点只能结合1种抗原。让单克隆抗体结合多个抗原是抗体药物研究的热点方向，其中相对成熟的是双特异性抗体（BsAb）。BsAb含有两种特异性抗原结合位点，能分别与靶细胞上的抗原和抗癌（病）细胞（分子）的抗原结合，搭建抗癌桥梁，激发具有导向性的免疫反应。
早期的BsAb研究技术较为局限，产生的BsAb并不理想。不过，近年来安进、基因泰克等都加快了BsAb的研发，包括knobs-into-holes、BiTEs等新技术不断成熟，使得BsAb药物有了更多机会。
目前已有2个BsAb药物获批。Catumaxomab是第一个获批的BsAb，为抗上皮细胞粘附分子和抗CD3的双特异性抗体。Catumaxomab属于特殊的Triomab（三功能抗体），它可以同时靶向肿瘤，通过结合CD3招募T细胞，并通过结合FCγ受体激活单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和NK细胞。不过Catumaxomab是鼠源抗体，且仅获得癌症导致的腹水一个适应症，故市场前景并不理想。真正得到临床认可的双特异性抗体是安进的基于BiTE技术开发的Blinatumomab，该药同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原，对难治或复发的急性淋巴细胞白血病完全缓解率高达43%，对淋巴瘤也有不错的疗效。
在研药物中，礼来的Emibetuzumab、罗氏的抗肿瘤BsAb等也都进入了Ⅱ期临床。
需要指出的是，双特异性抗体并非抗癌药物独有，该技术生产的单抗也有望用于其他疾病，如自身免疫疾病、眼科疾病等。其中，该技术用于治疗血友病的ACE-910已进入Ⅲ期临床研究阶段。
抗体片段：小型化更易穿透肿瘤
单克隆抗体还有一个重要发展方向是小型化。一般认为，抗体片段比完整的抗体更为优越，更有可能透过血脑屏障，并能降低抗体与Fc受体的非特异性结合。
目前抗体片段的发展有3个方向——Fab片段、单链抗体（ScFv）和纳米抗体（nanobody）。其中，Fab片段最为成熟，单链抗体已经成为开发双特异性抗体的一个重要方式，而纳米抗体还没有成功获批的品种。
目前已获批或进入Ⅲ期临床研究阶段的抗体片段共有9个，其中Fab片段类药物最多，共有5个，包括在眼科领域大红大紫的雷珠单抗。雷珠单抗是人源化重组抗VEGF单克隆抗体片段Fab部分，可用于年龄相关性黄斑病变等眼科疾病，2014年全球销售总额超过43亿美元。UCB的赛妥珠单抗是聚乙二醇人源化Fab片段的抗INF-α单克隆抗体，该药同时具有Fab片段的优点和长效制剂的优势，被认为有取代英夫利西单抗并与阿达木单抗竞争的潜质，2014年该药销售额为11亿美元。阿昔单抗（abciximab）是FDA批准的首个抗体片段，该药是抗血小板凝聚单克隆抗体Fab，是抗凝作用最强的药物之一，但免疫原性反应、不可逆性和非特异性不足的特性影响了该药的使用。
相比于Fab，ScFv更小，其分子量只有前者的一半，由于稳定性不佳，其一般用于制作双特异性抗体和抗体偶联物，其中双特异性抗体Blinatumomab就属于ScFv。
Nanobody是Ablynx公司专利纳米抗体技术，该技术生产的抗体片段只包括一个重链可变区，分子量只有单抗的十分之一，因此更容易穿过肿瘤。目前以该技术为基础开发的Caplacizumab已进入Ⅲ期临床，该药可用于血小板减少性紫癜。
【新靶点】
有重大突破的三大靶点
传统用于肿瘤和自身免疫疾病治疗的抗体类药物治疗靶点主要局限在CD20、ErbB2、VEGF、EGF上，由于现有单抗依然对部分肿瘤和自身免疫疾病治疗不甚理想，故临床希望开发一些新靶点的单抗，其中最为热门的无疑是PD-1类。
CD19：与双特异性抗体、CAR-T共振
CD19是B细胞表面的跨膜蛋白，它与B细胞活化、信号传导及生长调节密切相关，是一系列血液系统肿瘤治疗的新靶点。
针对CD19的单克隆抗体有多个在研药物，其中MedImmune的MEDI-551已进入Ⅲ期临床研究，正在开展针对视神经脊髓炎、B细胞淋巴瘤和多发性硬化的相关研究。
CD19单抗在抗体偶联物和双特异性抗体也拥有机会，目前有多个在研的CD19抗体偶联物，其中西雅图生物的Denintuzumab Mafodotin已经进入Ⅱ期临床。
双特异性抗体目前最成功的靶点是抗CD19+CD3，安进的Blinatumomab同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原，该药已经于不久前获批，市场反响强烈。
关于CD19单抗，还有一个不得不说的类型，就是大名鼎鼎的CAR-T。虽然CAR-T疗法属于细胞疗法，不属于传统的抗体药物，但CAR-T药物的核心就是将单克隆抗体嵌入治疗细胞中，诱导T细胞攻击癌细胞，目前绝大部分CAR-T药物都选择CD19为靶点，其中KTE-C19已经进入Ⅲ期临床并获得了FDA的突破性认定。
免疫检查点：肿瘤免疫疗法的一个高潮
免疫检查点抑制剂和CAR-T是抗肿瘤药物治疗的两大重要突破，也将肿瘤免疫治疗推到了一个高潮。2014年《Forbes》破例将两个肿瘤免疫药物分别是Opdivo（Nivolumab）和Keytruda（Pembrolizumab）列为该年度最重要的创新药，二者均属于免疫检查点抑制剂。免疫检查点被认为参与诱导癌细胞逃逸反应。
已发现的免疫检查点主要包括CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3（淋巴细胞激活基因3）、B7-H3、B7-H4和TIM3（T细胞膜蛋白3）。其中前三类已相对成熟，有已获批或Ⅲ期临床药物。
CTLA4抑制剂是最先研发的免疫检查点抑制剂，2010年获批的BMS的Ipilimumab是全球首个获批的该类药物，在化疗难度大的黑色素瘤治疗中该药显示了优越的疗效，客观缓解率从4个月延长到10个月，尽管安全性不佳，但该药2014年全球销售额依然超过13亿美元。
在CTLA4的安全性问题受到关注时，PD-1抑制剂横空出世。BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙东的Keytruda（Pembrolizumab）相继获批。两个药物治疗黑色素瘤效果都非常不错，Nivolumab治疗晚期黑色素瘤的客观缓解率达到32%，客观缓解期超过6个月，Pembrolizumab则是取得了与优于Ipilimumab的疗效。在更为关注的非小细胞肺癌治疗上，两个药物的“答卷”同样精彩，Nivolumab的客观缓解率超过紫杉醇18个百分点，Pembrolizumab客观缓解率则延长了2.7个月，此外两个药物的安全性表现也同样令人满意。业内预测Opdivo和Keytruda均有望年销售额逾50亿美元，位居全球畅销药前十位。
罗氏的Atezolizumab是进度最快的PD-L1抑制剂，该类药物与PD-1有所相似，该药正向FDA申请肺癌和膀胱癌适应症。
白介素类：研发最热的TNF-a取代者
虽然肿瘤坏死因子类（TNF-a）单抗药物在自身免疫疾病的治疗中占据重要地位，但TNF-a药物在治疗中依然存在许多不足，一些新靶点的药物在自身免疫疾病治疗中可以补充或取代TNF-a药物。其中，研究最为活跃的无疑是白介素类，主要针对的靶点包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23。
IL-12家族是自身免疫疾病研究的热点，该家族包括IL-12和IL-23等，在体内主要表现出促炎作用，抑制IL-12和IL-23都能起到阻止自身免疫疾病炎症的作用。Ustekinumab是强生于2009年研发上市的全人源抗IL-12/IL-23单克隆抗体，该药对于重度银屑病等多种重度自身免疫疾病疗效优于TNF-a抑制剂，2014年该药的全球销售额达19.4亿美元。此外，抗IL-12/IL-23和单纯抗IL-23的单抗Briakinumab、Tildrakizumab、Guselkumab也都进入了Ⅲ期临床。
IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，可以通过促进释放前炎性细胞因子来放大炎症反应，因此对IL-17的抑制能尽早阻断炎症物质的释放，消除自身免疫疾病炎症反应。Secukinumab是诺华最新获批的全人源抗IL-17单克隆抗体，该药完成了一项与Ustekinumab对比治疗重度银屑病的临床研究，结果显示Secukinumab疗效显著占优，汤森路透乐观认为该药2019年全球销售额将达到16亿美元。此外，处于申报上市的IL-17单抗还包括Ixekizumab和Brodalumab。
IL-6在体内有多种功能，其中该因子可以导致调节性T细胞失衡并分泌多种炎症物质。Tocilizumab是罗氏的人源化抗IL-6单抗，于2005年获批，该药主要针对TNF-a不应答的类风湿性关节炎，2014年该药全球销售额为13亿美元。同类药品还包括SA-237和Sirukumab。
IL-1β是一种炎症因子，存在于身体各个部位，广泛参与组织破坏、水肿等炎症反应。该因子的失控会出现一系列表现各异的全身或局部自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs），如蛋白相关的周期性综合征、白塞氏病、克罗恩病等。诺华于2009年获批的Canakinumab就是IL-1β的单抗，适应症包括多种AIDs，在研的Gevokizumab也属于同类药物。
白介素类单抗值得期待的药物还包括抗IL-2的多发性硬化用药Daclizumab。
结语<<<
中国的抗体类药物创新相较欧美还较为落后，目前在中国获批的抗体类药物创新药仅有尼妥珠单抗和康柏西普等数个。
不过，中国的抗体类药物创新水平正逐步赶上。一是国家新药创制政策对生物药创新日益重视，最新的“十三五”新药创制计划明确对抗体类药物新技术和新靶点创新的支持，包括双特异性抗体、抗体偶联物、PD-1类药物等都将给予重点支持。二是海外归国高水平生物药人才在国内陆续创建的生物药创新企业为国内带来了欧美最新的生物药创新技术，也带来了生物药创新的新理念。三是风投等资本力量与生物药创新的结合日益紧密。包括恒瑞的PD-1类药物SHR1210、康方生物的免疫监测点抑制剂AK-107、信达生物的双特异性抗体Anti-PD-1 Bispecific Antibodies等在研药物的海外市场权益，都以数亿美元的高昂价格转让给跨国企业，中国的创新抗体类药物已逐步得到国外企业的认同。
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